Vademecum Farmalisto - Contenido Exclusivo para Médicos.

 

Invokana

''La autoprescripción representa un riesgo para la salud'', Cofepris.

comprar-invokana-100-mg-caja-con-30-tabl comprar-invokana-300-mg-caja-con-30-tabl
 

Presentaciones:

 

INVOKANA® caja con 30 Tabletas con 100 mg
INVOKANA®  caja con 30 Tabletas con 300 mg

                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                                      

Fórmula farmacéutica:

 INVOKANA® Tabletas con  100 mg

Cada TABLETA contiene:
Hemihidrato de canagliflozina equivalente a 100 mg

de canagliflozina
Excipiente, c.b.p.

INVOKANA® Tabletas con 300 mg 

Cada TABLETA contiene:
Hemihidrato de canagliflozina equivalente a 300 mg
de canagliflozina
Excipiente, c.b.p

Indicaciones:

Invokana tabletas, es un medicamento de marca (no genérico). Sirve como adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en adultos con diabetes mellitus tipo 2. Contiene (fórmula): Hemihidrato de canagliflozina equivalente de canagliflozina. Este producto es de venta con receta y su médico tratante debe señalarle la dosis de consumo Indicaciones y contraindicaciones aprobadas por el registro COFEPRIS Y PLM.

Propiedades Farmacéuticas:

Grupo farmacoterapéutico: Fármacos usados en diabetes. Otros fármacos que disminuyen la glucosa sanguínea, con exclusión de la insulina, código ATC: (aún no asignado).

Mecanismo de acción: El cotransportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT2), que se expresa en los túbulos renales proximales, se encarga de la mayor parte de la resorción de la glucosa filtrada desde la luz tubular. Se ha demostrado que los pacientes con diabetes tienen resorción elevada de la glucosa renal que pudiese contribuir a las concentraciones persistentes elevadas de glucosa. La canagliflozina es un inhibidor de SGLT2 activo por vía oral. Al inhibir la SGLT2, la canagliflozina disminuye la resorción de la glucosa filtrada y aminora el umbral renal de la glucosa (TmG) y, por lo tanto, aumenta la excreción urinaria de glucosa, lo que disminuye las cifras elevadas de glucosa plasmática por un mecanismo independiente de la insulina en los pacientes con diabetes tipo 2. La mayor excreción de glucosa urinaria con la inhibición del SGLT2 también se traduce en una diuresis osmótica, con un efecto diurético que lleva a una disminución de la presión arterial sistólica: el aumento de la excreción urinaria de glucosa produce pérdida de calorías y, por lo tanto, disminución de peso corporal, según se ha demostrado en estudios de pacientes con diabetes tipo 2.

Estudios fase 3 donde se hizo una prueba de tolerancia de una comida mixta, 300 mg de canagliflozina aportaron una mayor disminución de la variación de glucosa postprandial que la observada con 100 mg. Este efecto con la dosis de 300 mg de canagliflozina pudiese, en parte, deberse a la inhibición local del SGLT1 intestinal (un cotransportador importante de la glucosa intestinal) en relación con concentraciones transitorias altas de canagliflozina en la luz intestinal antes de su absorción.

Efectos de la farmacodinamia: Después de dosis orales únicas y múltiples de canagliflozina en pacientes con diabetes de tipo 2, se observaron decrementos en TmG dependientes de la dosis e incremento de la excreción de glucosa urinaria. A partir del valor de inicio de TmG de casi 13 mmol/L, se observó supresión máxima de la medida de TmG de 2 horas con la dosis diaria de 300 mg hasta casi 4 a 5 mmol/L en los pacientes con diabetes de tipo 2 en estudios de fase 1, lo que sugiere un bajo riesgo de hipoglucemia inducida por el tratamiento. En pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron de 100 a 300 mg una vez al día durante un periodo de dosificación de 16, las disminuciones de TmG y los aumentos de la excreción de la glucosa urinaria se mantuvieron durante el periodo de dosificación. En este estudio, la glucosa plasmática disminuyó en una forma dependiente de la dosis en el primer día de dosificación, con disminución sostenida subsiguiente de la glucosa en ayuno y postprandial.

En estudios de una sola dosis en pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con 300 mg antes de una comida mixta retrasó la absorción de glucosa intestinal y redujo la glucosa postprandial a través de mecanismos, tanto renal como no renal.

Electrofisiología cardiaca: En un estudio aleatorizado, doble ciego, placebo controlado con comparador activo con 4 formas de cruzamiento , 60 sujetos sanos recibieron una sola dosis oral de canagliflozina de 300 mg, 1,200 mg de canagliflozina (4 veces la máxima dosis recomendada), moxifloxacina y placebo. No se observaron cambios significativos en el intervalo QTc con cualquiera de las dosis recomendadas de 300 mg o la de 1,200 mg. Con la dosis de 1,200 mg, las concentraciones plasmáticas máximas de canagliflozina fueron casi 1.4 veces la máxima de estado estable después de una dosis de 300 mg diarios.

Eficacia clínica: Se estudió INVOKANA® como monoterapia, como tratamiento adyuvante con metformina, sulfonilurea, metformina y sulfonilurea, metformina y una tiazolidindiona (pioglitazona), y como tratamiento adyuvante con insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos). Se comparó la eficacia de INVOKANA®con inhibidor de DPP-4 (sitagliptina) y una sulfonilurea (glimepirida). INVOKANA®también se valoró en pacientes de edad avanzada, aquellos con alteración renal moderada y enfermedad cardiovascular, o en alto riesgo de ésta última.

Un total de 10,285 pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron fármaco, participaron en nueve estudios doble ciego, controlados de eficacia clínica y seguridad, realizados para valorar los efectos de INVOKANA® sobre el control de la glucemia. La distribución racial fue de 71.9% de raza blanca, 16.1% asiáticos, 4.4% afroamericanos y 7.7% de otros grupos. El 16.5% de los pacientes eran de origen hispanoamericano. Aproximadamente 58% de los pacientes era de sexo masculino. Todos tenían una media de edad total de 59.5 años (rango de 21 a 96), con 3,082 pacientes de 65 años de edad y mayores, y 510 ³ 75 años de edad. Se hizo un estudio en pacientes con alteración renal moderada con un eGFR de 30 a < 50 ml/min/1.73 m2 (n = 269) y otros tres estudios incluyeron pacientes con alteración renal moderada (eGFR de 30 a < 60 ml/min/1.73 m2) (n = 816).

En pacientes con diabetes de tipo 2, el tratamiento con INVOKANA® produjo mejoras clínica y estadísticamente significativas en HbA1C, glucosa plasmática en ayuno (FPG), y glucosa 2 horas postprandial (PPG), en comparación con el placebo. INVOKANA® fue eficaz para disminuir la HbA1C en una amplia gama de pacientes, independientemente de la duración de la enfermedad y el uso concomitante de agentes antihiperglucémicos para tratar la diabetes tipo 2. Se observaron mejoras estadísticamente significativas en el control de la glucemia con relación al placebo con INVOKANA® cuando fue administrada como monoterapia, como tratamiento adyuvante inicial con metformina o una sulfonilurea, tratamiento adyuvante con metformina y una sulfonilurea, metformina y pioglitazona, o tratamiento adyuvante con insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos). Además, se observó mejoría significativa de HbA1Ccon INVOKANA® en sujetos con alteración renal moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/1.73 m2) y en pacientes de edad avanzada. Se observaron disminuciones de HbA1C en todos los subgrupos, incluidos los de edad avanzada, género, raza, índice de masa corporal basal (IMC) y función basal de las células beta. Se observaron disminuciones mayores en HbA1C con relación al placebo en pacientes con HbA1C y eGFR basales mayores (véase Propiedades de Farmacodinamia).

 

Monoterapia: Un total de 584 pacientes con control inadecuado de la glucemia(HbA1C ³ 7% a £ 10%) con dieta y ejercicio participó en un estudio clínico doble ciego, aleatorio controlado con placebo de tres grupos paralelos, multicéntrico para valorar la eficacia de INVOKANA® durante 26 semanas. Los pacientes que tomaban otros agentes antihiperglucémicos (n = 281), discontinuaron el agente y se sometieron a dieta, ejercicio y un periodo de eliminación del fármaco de casi 8 semanas, seguido de inmediato por un periodo doble ciego de inclusión, de un solo ciego, con placebo, de 2 semanas. Los pacientes que no tomaban un agente antihiperglucémico oral (fuera de tratamiento por al menos 8 semanas) (n = 303) con control inadecuado de la glucemia, entraron a un periodo de inclusión con placebo uni cegado de 2 semanas. Los pacientes se distribuyeron en forma aleatoria para tomar 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® o placebo, administrados una vez al día. Como se muestra en la tabla 5, se observaron mejoras significativas (p < 0.001) en HbA1C, FPG, PPG, peso corporal, y presión arterial sistólica, con relación al placebo. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó un HbA1C < 7.0% en comparación con quienes recibieron placebo.

 

Los pacientes que no fueron elegibles para inclusión en el principal estudio controlado con placebo por una hiperglucemia más grave (HbA1C > 10 y £ 12%), participaron en un subestudio de tratamiento activo separado (n = 91) y se trataron con 100 mg o 300 mg de INVOKANA® (véase tabla 5).

 

Tabla 5. Resultados del estudio clínico de 26 semanas de INVOKANA® como monoterapia controlado con placebo1

 

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® 100 mg

(n = 195)

INVOKANA® 300 mg

(n = 197)

Placebo

(n = 192)

HbA1C (%)

Basal (media)

8.06

8.01

7.97

Cambio respecto a basal (media ajustada)

-0.77

-1.03

0.14

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.912

(-1.09; -0.73)

-1.162

(-1.34; -0.98)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1C<  7%

44.5

62.4

371.00

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

Basal (media)

172.35

172.35

165.69

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-27.19

-34.93

8.38

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.972

(-2.34; -1.60)

-2.412

(-2.78; -2.03)

N/A3

Glucosa 2 horas Postprandial (mg/dl)

Basal (media)

249.79

253.94

229.44

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-42.86

-58.89

5.22

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-2.672

(-3.28; -2.05)

-3.552

(-4.17; -2.94)

N/A3

Peso corporal

 

Basal (media) en kg

85.9

86.9

87.5

% del cambio respecto al basal (media ajustada)

-2.8

-3.9

-0.6

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-2.22

(-2.9; -1.6)

-3.32

(-4.0; -2.6)

N/A3

Presión sistólica (mmHg)

Línea de base (media)

126.7

128.5

127.7

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-3.3

-5.0

0.4

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-3.72

(-5.9; -1.6)

-5.42

(-7.6; -3.3)

N/A3

 

Subestudio separado del tratamiento activo de pacientes con cifras basales altas de HbA1C (>  10 a £ 12%)

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® 100 mg

(n = 47)

INVOKANA® 300 mg

(n = 44)

 

HbA1C (%)

 

Basal (media)

10.59

10.62

 

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-2.13

-2.56

 

Porcentaje de pacientes que alcanzan HbA1C <  7%

17.4

11.6

 

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

 

Basal (media)

237.37

243.13

 

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-77.08

-85.90

 

Glucosa 2 horas postprandial (mg/dl)

 

Basal (media)

330.30

354.43

 

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-118.50

-125.70

 

Peso corporal

 

Basal (media) en kg

83.2

81.6

 

% de cambio respecto al basal (media ajustada)

-3.0

-3.8

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® 100 mg

(n = 47)

INVOKANA® 300 mg

(n = 44)

 

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

 

Basal (media)

125.0

126.6

 

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-4.5

-5.0

 

 

1 Población de intento de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.
2 p < 0.001 en comparación con placebo.
3 N/A = No aplicable.

Tratamiento adyuvante:

 

Tratamiento adyuvante con metformina:

 

Un total de 1,284 pacientes con control inadecuado de glucemia (HbA1C de ³ 7% a£ 10.5%) bajo monoterapia con metformina (2,000 mg/día o al menos 1,500 mg/día, si no se toleraba una dosis mayor), participaron en un estudio doble ciego aleatorio con placebo y producto activo, controlado de 4 grupos paralelos, multicéntrico para valorar la eficacia de INVOKANA® como tratamiento adyuvante de metformina durante 26 semanas. Los pacientes tratados con metformina (n = 1,009) en el momento de la detección con un control inadecuado de la glucemia concluyeron un periodo de inclusión de 2 semanas doble ciego, con placebo. Otro pacientes con metformina y otro agente oral o una dosis menor que la requerida de metformina (n = 275), se cambiaron a un esquema de monoterapia con metformina. Después de al menos 8 semanas con una dosis doble de monoterapia con metformina, los pacientes ingresaron a un periodo de inclusión de 2 semanas, de un solo ciego, con placebo. Los pacientes se distribuyeron en forma aleatoria para la adición de 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA®, sitagliptina 100 mg o placebo, administrado una vez al día.

 

Como se demuestra en la tabla 6, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p < 0.001) en HbA1C, FPG, PPG, peso corporal, y presión arterial sistólica con relación a placebo. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó un HbA1C < 7.0% en comparación con placebo. Menos pacientes con INVOKANA® requirieron tratamiento de rescate de la glucemia: 1.6% de quienes recibían 100 mg de INVOKANA®, 0.3% de quienes recibían 300 mg de INVOKANA® y 14.8% de los pacientes que recibían placebo.

 

Tabla 6. Resultados de un estudio clínico controlado con placebo de INVOKANA®como tratamiento adyuvante con metformina1

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® + metformina

26 semanas

Placebo + metformina

(n = 183)

100 mg

(n = 368)

300 mg

(n = 367)

HbA1C (%)

Basal (media)

7.94

7.95

7.96

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-0.79

-0.94

-0.17

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.622

(-0.76; -0.48)

-0.772

(-0.91; -0.64)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron una A1C <  7%

45.5

57.8

29.8

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

Basal (media)

168.57

172.71

164.25

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-27.37

-37.82

2.54

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.652

(-1.99; -1.32)

-2.232

(-2.57; -1.90)

N/A3

Glucosa 2 horas postprandial (mg/dl)

Basal (media)

257.54

261.18

248.71

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-47.90

-57.09

-9.90

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-2.122

(-2.73; -1.51)

-2.622

(-3.24; -2.01)

N/A3

Peso corporal

Basal (media) en kg

88.7

85.4

86.7

Cambio % respecto al basal (media ajustada)

-3.7

-4.2

-1.2

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-2.52

(-3.1; -1.9)

-2.92

(-3.5; -2.3)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

Basal (media)

128.0

128.7

128.0

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-3.8

-5.1

1.5

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-5.42

(-7.3; -3.4)

-6.62

(-8.5; -4.6)

N/A3

 

Población de intento de tratamiento con uso de la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.
 
2 p < 0.001 en comparación con placebo.
 
3 N/A = No aplicable.

 

Estudio controlado de producto activo contra glimepirida como tratamiento adyuvante con metformina.

 

Un total de 1,450 pacientes con control inadecuado de la glucemia (concentración de HbA1C ³ 7% a £ 9.5%) bajo tratamiento con monoterapia con metformina (³2,000 mg/día o al menos 1,500 mg/día si no se toleraba la dosis mayor) participó en un estudio clínico aleatorio doble ciego controlado y con producto activo, de grupos paralelos, de 3 grupos, multicéntrico, para valorar la eficacia de INVOKANA® como tratamiento adyuvante con metformina durante 52 semanas. Los pacientes con metformina (n = 928) a una dosis especificada por protocolo estable, ingresaron a un periodo de inclusión con placebo de 2 semanas uni cegado . Otros pacientes (n = 522) entraron a un periodo de titulación de la dosis de metformina y estabilización de la dosis/eliminación del agente antihiperglucémico, seguido de inmediato por el periodo de inclusión de dos semanas. Después del periodo de inclusión, los pacientes con control inadecuado de la glucemia se distribuyeron en forma aleatoria para la adición de 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® o glimepirida (la titulación permitida durante el estudio de 52 semanas a 6 a 8 mg), administrada una vez al día. Como se muestra en la tabla 7 y la figura 1, después de 52 semanas, el tratamiento con 100 mg de INVOKANA®aportó disminuciones similares en la HbA1C respecto de la línea de base en comparación con glimepirida (con el límite superior del intervalo de confianza al 95% cercano a la diferencia entre grupos menor que el margen de no inferioridad pre especificado de 0.3%); 300 mg de INVOKANA® brindaron una mayor reducción (p < 0.05) respecto de la línea de base en HbA1C en comparación con glimepirida (con el límite superior del intervalo de confianza al 95% menor de 0). Se observaron mejoras estadísticamente significativas (p < 0.001) en el peso corporal con INVOKANA® en comparación con glimepirida. La incidencia de hipoglucemia con INVOKANA® fue significativamente menor (p < 0.001) en comparación con glimepirida. Menos pacientes con INVOKANA® requirieron tratamiento de rescate de la glucemia: 6.6% de los pacientes que recibían 100 mg de INVOKANA® JA, 4.9% de los que recibían 300 mg de INVOKANA® y 10.6% de los que recibían placebo.

 

En un subgrupo de pacientes (n = 208) que se sometió a DXA y CT abdominal para valoración de la composición corporal, se mostró que casi 66% de la disminución de peso con canagliflozina se debía a pérdida de masa grasa, con cantidades similares de grasa subcutánea visceral y abdominal perdidas.

 

Tabla 7. Resultados de un Estudio Clínico de 52 Semanas de Comparación deINVOKANA® con la Glimepirida como tratamiento adyuvante con Metformina1

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® + metformina

52 Semanas

Glimepirida (titulada) + metformina

(n = 482)

100 mg

(n = 483)

300 mg

(n = 485)

HbA1C (%)

Basal (media)

7.78

7.79

7.83

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-0.82

-0.93

-0.81

Diferencia respecto de glimepirida (media ajustada) (IC al 95%)

-0.012

(-0.11; 0.09)

-0.122

(-0.22; -0.02)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1C <  7%

53.6

60.1

55.8

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

Basal (media)

165.33

163.71

165.69

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-24.31

-27.37

-1.02

Diferencia respecto de la glimepirida (media ajustada) (IC al 95%)

-0.33

(-0.56; -0.11)

-0.51

(-0.73; -0.28)

N/A3

Peso corporal

Basal (media) en kg

86.8

86.6

86.6

Cambio % respecto al basal (media ajustada)

-4.2

-4.7

1.0

Diferencia respecto de glimepirida (media ajustada) (IC al 95%)

-5.24

(-5.7; -4.7)

-5.74

(-6.2; -5.1)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm de Hg)5

Basal (media)

130.0

129.9

129.5

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-3.3

-4.6

-0.2

Diferencia respecto de glimepirida (media ajustada) (IC al 95%)

-3.5

(-4.9; -2.1)

-4.8

(-6.2; -3.4)

N/A3

  •  

1 Población de intención de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.
 
2 Cumplieron los criterios pre especificados de no inferioridad para la glimepirida (con el límite superior de IC al 95% cercano a la diferencia entre grupos menores que el margen de no inferioridad pre especificado de < 0.3%). En una valoración pre especificada, el límite superior del IC al 95% para INVOKANA® 300 mg , no así para 100 mg de INVOKANA®fue < 0, lo que indica una disminución mayor (p < 0.05) en la A1C con 300 mg de INVOKANA® con relación a la glimepirida.
 
3 N/A = No aplicable.
 
4 p < 0.001.
 
5 Incluye sólo pacientes que tenían ambas cifras, basales y posbasales.

  •  

Figura 1. Medias del cambio respecto al basal para HbA1C (%) y peso corporal durante 52 semanas en un estudio de comparación de INVOKANA® con glimepirida como tratamiento adyuvante con metformina

 

invokana1.jpg

 

invokana11.jpg

 

Tratamiento adyuvante con una sulfonilurea:

 

Un total de 127 pacientes con control inadecuado de la glucemia (HbA1C de ³ 7% a £ 10.5%) con la monoterapia con sulfonilurea, participaron en un subestudio aleatorio doble ciego, controlado con placebo, de tres grupos paralelos, multicéntrico, de un estudio cardiovascular para valorar la eficacia de la INVOKANA® como tratamiento adyuvante con una sulfonilurea durante 18 semanas. Los pacientes con monoterapia con sulfonilurea a una dosis preespecificada por protocolo estable (³ 50% de la dosis máxima) durante al menos 10 semanas, concluyeron un periodo de inclusión con placebo uni cegado de dos semanas. Después del periodo de inclusión, los pacientes con control inadecuado de la glucemia se distribuyeron en forma aleatoria para la adición de 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de la INVOKANA® o placebo, administrados una vez al día.

 

Como se muestra en la tabla 8, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p < 0.001) en HbA1C y FPG con relación al placebo en la semana 26. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó un HbA1C <  7.0% en comparación con placebo. Menos pacientes con INVOKANA® requirieron tratamiento de rescate de la glucemia: 4.8% de los que recibieron 100 mg de INVOKANA®, 0.0% de quienes recibieron 300 mg de INVOKANA® y 17.8% de quienes recibieron placebo. Los pacientes tratados con 300 mg de INVOKANA®mostraron disminuciones en el peso corporal, en comparación con los de placebo. Se observó una mayor incidencia de hipoglucemia en este estudio, compatible con el aumento esperado de la hipoglucemia cuando se agregaba a la sulfonilurea un agente no relacionado con la hipoglucemia (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

 

Tabla 8. Resultados de un estudio clínico controlado con placebo de INVOKANA®como tratamiento adyuvante con sulfonilurea1

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® + sulfonilurea 18 semanas

Placebo + sulfonilurea

(n = 45)

100 mg

(n = 42)

300 mg

(n = 40)

HbA1C (%)

Basal (media)

8.29

8.28

8.49

Cambio respecto de basal (media ajustada)

-0.70

-0.79

0.04

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.742

(-1.15; -0.33)

-0.832

(-1.24; -0.41)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1C <  7 %

25.0

33.3

5.0

Glucosa plasmática en ayuno(mg/dl)

Basal (media)

185.32

178.10

184.96

Cambio respecto de basal (media ajustada)

-25.39

-36.02

12.06

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-2.072

(-2.99; -1.15)

-2.662

(-3.59; -1.74)

N/A3

Peso corporal

Línea de base (media) en kg

85.1

80.4

85.5

Cambio % respecto de basal (media ajustada)

-0.6

-2.0

-0.2

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.4

(-1.8; 1.0)

-1.8

(-3.2; -0.4)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

Basal (media)

138

133.5

137.3

Cambio respecto de basal (media ajustada)

-3.5

-5.1

-3.4

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.1

(-6.4; 6.2)

-1.8

(-8.2; 4.7)

N/A3

 

  • 1 Población de intención de tratamiento con uso de la última observación en estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.
  •  
  • 2 p < 0.001 en comparación con placebo.
  •  
  • 3 N/A = No aplicable.

 

Tratamiento adyuvante con metformina y sulfonilurea:

 

Un total de 469 pacientes con control inadecuado de la glucemia (cifra de HbA1C³ 7% a £ 10.5%) con la combinación de metformina (2,000 mg/día o al menos 1,500 mg/día si no se toleraba una dosis mayor) y sulfonilurea (dosis máxima o cercana a la máxima eficaz) participó en un estudio clínico doble ciego, controlado con placebo, de 3 grupos paralelos, multicéntrico para valorar la eficacia de INVOKANA® como tratamiento adyuvante de metformina y sulfonilurea durante 26 semanas. Los pacientes con dosis eficaces cercanas a la máxima y máxima eficaz de metformina y sulfonilurea (n = 372), ingresaron a un periodo de inclusión de 2 semanas, uni cegado con placebo. Otros pacientes (n = 97) ingresaron a un periodo de titulación de dosis de metformina y sulfonilurea y estabilización de la dosis/eliminación del agente antihiperglucémico de 12 semanas, seguido de inmediato por un periodo de inclusión de 2 semanas. Después del periodo de inclusión, los pacientes con control inadecuado de la glucemia, se distribuyeron en forma aleatoria para la adición de 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA®o placebo, administrados una vez al día. Como se muestra en la tabla 9, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p < 0.001) en HbA1C, FPG y peso corporal con relación al placebo. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó una HbA1C <  7.0% en comparación con placebo. Menos pacientes con INVOKANA® requirieron tratamiento de rescate de la glucemia: 1.3% de los que recibían 100 mg de INVOKANA®, 1.9% de quienes recibían 300 mg de INVOKANA®, y 12.8% de quienes recibían placebo. Se observó una mayor incidencia de hipoglucemia en este estudio, consistente con el aumento esperado de la hipoglucemia cuando se agregaba a la sulfonilurea un agente no vinculado con la hipoglucemia (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

 

Tabla 9. Resultados de un estudio clínico controlado con placebo de 26 Semanas deINVOKANA® como tratamiento adyuvante de metformina y sulfonilurea1

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® + metformina y sulfonilurea

26 semanas

Placebo + metformina y sulfonilurea

(n = 156)

100 mg

(n = 156)

300 mg

(n = 157)

HbA1C (%)

Basal (media)

8.13

8.13

8.12

Cambio respecto de basal (media ajustada)

-0.85

-1.06

-0.13

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.712

(-0.90; -0.52)

-0.922

(-1.11; -0.73)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1C <  7%

43.2

56.6

18.0

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

Basal (media)

172.89

168.21

169.65

Cambio respecto de basal (media ajustada)

-18.19

-30.43

4.14

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.242

(-1.75; -0.73)

-1.922

(-2.43; -1.41)

N/A3

Peso corporal

Basal (media) en kg

93.5

93.5

90.8

Cambio % respecto de basal (media ajustada)

-2.1

-2.6

-0.7

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.42

(-2.1; -0.7)

-2.02

(-2.7; -1.3)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

Basal (media)

130.4

130.8

130.1

Cambio respecto de basal (media ajustada)

-4.9

-4.3

-2.6

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-2.2

(-4.7; 0.2)

-1.6

(-4.1; 0.9)

N/A3

 

1 Población de intento de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.
 
2 p < 0.001 en comparación con placebo.
 
3 N/A = No aplicable o no medida en este estudio.

 

Estudio controlado con el producto activo contra sitagliptina como tratamiento adyuvante con metformina y sulfonilurea: Un total de 755 pacientes con control inadecuado de la glucemia (cifra de HbA1C ³ 7.0% a £ 10.5%) con la combinación de metformina (2,000 mg/día o al menos 1,500 mg/día si no se toleraba una dosis mayor) y sulfonilurea (dosis casi máxima o máxima eficaz) participó en un estudio clínico de 2 grupos paralelos, doble ciego, con producto activo controlado, multicéntrico para valorar la eficacia de 300 mg de INVOKANA® como tratamiento adyuvante con metformina y sulfonilurea contra sitagliptina 100 mg como tratamiento adyuvante con metformina y sulfonilurea durante 52 semanas. Los pacientes con dosis casi máximas o máximas eficaces de metformina y sulfonilurea (n = 716), ingresaron a un periodo de inclusión de 2 semanas uni cegado con placebo. Otros pacientes (n = 39) ingresaron a un periodo de titulación de dosis de metformina y sulfonilurea y estabilización de la dosis de hasta 12 semanas, seguido de inmediato por el periodo de inclusión de 2 semanas. Después del periodo de inclusión, los pacientes con control inadecuado de la glucemia se distribuyeron en forma aleatoria para la adición de 300 mg de INVOKANA® o 100 mg de sitagliptina.

 

Como se muestra en la tabla 10 y la figura 2, después de 52 semanas, 300 mg de INVOKANA® aportaron una mayor reducción (p < 0.05) en la HbA1C en comparación con 100 mg de sitagliptina (con el límite superior del intervalo de confianza al 95% cerca de la diferencia entre grupos menor de 0). Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó una HbA1C de <  7.0% con 300 mg de INVOKANA® con relación a sitagliptina: 47.6% de los pacientes que recibían 300 mg de INVOKANA® y 35.3% de los que recibían sitagliptina. Los pacientes tratados con 300 mg de INVOKANA® mostraron un decremento medio significativo en el cambio porcentual respecto al basal del peso corporal, en comparación con quienes recibieron 100 mg de sitagliptina. Se observó una incidencia similarmente aumentada de hipoglucemia con 300 mg de INVOKANA® y sitagliptina en este estudio, lo que es compatible con el aumento esperado de la hipoglucemia cuando se agregan a una sulfonilurea agentes no vinculados con la hipoglucemia (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas). El porcentaje de los pacientes que cumplió con los criterios de retiro de la glucemia (con base en FPG hasta la semana 26 y HbA1C después) fue menor con 300 mg de INVOKANA®10.6%) en comparación con 100 mg de sitagliptina (22.5%).

 

Tabla 10. Resultados de un estudio clínico de 52 semanas de comparación deINVOKANA® con sitagliptina como tratamiento adyuvante con metformina y sulfonilurea1

 

Parámetro de eficacia

300 mg de INVOKANA® + metformina y sulfonilurea

(n = 377)

100 mg de sitagliptina + metformina y sulfonilurea

(n = 378)

HbA1C (%)

Basal (media)

8.12

8.13

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-1.03

-0.66

Diferencia respecto de sitagliptina (media ajustada) (IC al 95%)

-0.372

(-0.50; -0.25)

N/A4

Porcentaje de pacientes que alcanzaron la HBA1C <  7%

47.6

35.3

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

Basal (media)

169.65

163.71

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-29.89

-5.76

Diferencia respecto de sitagliptina (media ajustada) (IC al 95%)

-1.34
(-1.66; -1.01)

N/A4

Peso corporal

Basal (media) en kg

87.6

90.0

Cambio % respecto al basal (media ajustada)

-2.5

-0.3

Diferencia respecto de sitagliptina (media ajustada) (IC al 95%)

-2.83

(-3.3; -2.2)

N/A4

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

Basal (media)

131.2

130.1

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-5.1

-0.9

Diferencia respecto de sitagliptina (media ajustada) (IC al 95%)

-5.9

(-7.6; -4.2)

N/A4

 

1 Población de intento de tratamiento con uso de la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.

 
2 Cumplieron criterios preespecificados de no inferioridad de la sitagliptina (con el límite superior del IC al 95% cerca de la diferencia entre grupos menor que el margen de no inferioridad preespecificado de < 0.3%); en una valoración preespecificada, el límite superior del IC al 95% para 300 mgg de INVOKANA® fue < 0, lo que indica una mayor disminución (p < 0.05) en A1C con 300 mg de INVOKANA® en relación con sitagliptina.
 
3 p < 0.001.
 
4 N/A = No aplicable.

 

Figura 2. Media de cambio respecto al basal de HbA1C (%) durante 52 semanas en un estudio de comparación de INVOKANA® con sitagliptina como tratamiento adyuvante de metformina y sulfonilurea

 

invokana2.jpg

 

Tratamiento adyuvante con metformina y pioglitazona:

 

Un total de 342 pacientes con control inadecuado de la glucemia (cifra de HbA1C³ 7.0% a £ 10.5%) con la combinación de metformina (2,000 mg/día o al menos 1,500 mg/día si no se toleraba una dosis mayor) y pioglitazona (30 o 45 mg/día) participó en un estudio clínico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo de 3 grupos paralelos, multicéntrico para valorar la eficacia de INVOKANA® como tratamiento adyuvante de metformina y pioglitazona durante 26 semanas. Los pacientes ya con dosis especificadas por protocolo de metformina y pioglitazona (n = 163), ingresaron a un periodo de inclusión uni cegado de 2 semanas con placebo. Otros pacientes (n = 181) entraron a un periodo de titulación de dosis con metformina y pioglitazona y estabilización de dosis hasta 12 semanas con al menos 8 con dosis estables de metformina y pioglitazona, seguidas de inmediato por un periodo de inclusión de 2 semanas. A continuación del periodo de inclusión, los pacientes con control inadecuado de la glucemia se distribuyeron en forma aleatoria (n = 344) para la adición de 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® o placebo, administrados una vez al día. Como se muestra en la tabla 11, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p < 0.001) en A1C, FPG, y peso corporal con relación a placebo para INVOKANA® en la semana 26. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó un HbA1C de <  7.0% en comparación con placebo. Menos pacientes con INVOKANA® requirieron tratamiento de rescate de la glucemia: 0.9% de los que recibían 100 mg de INVOKANA®, 0.0% de los que recibían 300 mg de INVOKANA® y 12.2% de quienes recibían placebo.

Tabla 11. Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 Semanas de INVOKANA® como tratamiento adyuvante de metformina y pioglitazona1

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® + metformina y pioglitazona

26 semanas

Placebo + metformina

y pioglitazona

(n = 115)

100 mg

(n = 113)

300 mg

(n = 114)

HbA1C (%)

Basal (media)

7.99

7.84

8.00

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-0.89

-1.03

-0.26

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.622

(-0.81; -0.44)

-0.762

(-0.95; -0.58)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1C <  7%

46.9

64.3

32.5

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

Basal (media)

168.93

164.07

164.43

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-26.83

-33.13

2.52

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.632

(-2.05; -1.21)

-1.982

(-2.41; -1.56)

N/A4

Peso corporal

Basal (media) en kg

94.2

94.4

94

Cambio % respecto al basal (media ajustada)

-2.8

-3.8

-0.1

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-2.72

(-3.6; -1.8)

-3.72

(-4.6; -2.8)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

Basal (media)

126.4

126.7

128.2

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-5.3

-4.7

-1.2

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-4.1

(-6.9; -1.3)

-3.5

(-6.3; -0.6)

N/A3


 
1 Población de intento de tratamiento con uso de la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.
 
2 p < 0.001 en comparación con placebo.
 
3 N/A = No aplicable o no determinado en este estudio.

  •  

Tratamiento adyuvante con insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos): Un total de 1,718 pacientes con control inadecuado de la glucemia (cifra de HbA1C³ 7.0 a £ 10.5%) con insulina ³ 30 unidades/día o tratamiento adyuvante con otros agentes antihiperglucemiantes, participó en un estudio aleatorio doble ciego, controlado con placebo de 3 grupos paralelos, de un subestudio multicéntrico de un estudio cardiovascular; en este subestudio se valoró la eficacia de la INVOKANA®como tratamiento adyuvante con insulina (con o sin otros agentes antihiperglucémicos) durante 18 semanas. Los pacientes con insulina basal, en dosis en bolo , o basal/dosis en bolo, con la mayoría en un esquema basal/de dosis en bolo de insulina, durante al menos 10 semanas, entraron a un periodo de inclusión de 2 semanas uni cegado con placebo. Después de un periodo de inclusión, los pacientes con control inadecuado de la glucemia se distribuyeron en forma aleatoria para la adición de 100 mg de la INVOKANA®, 300 mg de la INVOKANA® o placebo, una vez al día. La dosis media de insulina diaria línea de base fue de 83 unidades, similar entre los grupos de tratamiento.

 

Como se muestra en la tabla 12, se observaron mejoras estadísticamente significativas (p < 0.001) en HbA1C, FPG y peso corporal con relación a placebo para INVOKANA® en la semana 18. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó una HbA1C <  7.0% en comparación cono el placebo. Menos pacientes con INVOKANA® requirieron tratamiento de rescate de la glucemia: 4.1% de los que recibieron 100 mg de INVOKANA®, 3.1% de los que recibieron 300 mg de INVOKANA® y 8.7% de los que recibieron placebo. Se observó una mayor incidencia de hipoglucemia en este estudio, que es compatible con el aumento esperado de la hipoglucemia cuando se agrega a la insulina un agente no relacionado con la hipoglucemia (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

 

Tabla 12. Resultados de un estudio clínico controlado con placebo de 18 Semanas deINVOKANA® como adyuvante de la insulina ³ 30 unidades/día (con o sin otros agentes antihiperglucémicos)1

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® + insulina

18 Semanas

Placebo + insulina

(n = 565)

100 mg

(n = 566)

300 mg

(n = 587)

HbA1C (%)

Basal (media)

8.33

8.27

8.20

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-0.63

-0.72

0.01

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.652

(-0.73; -0.56)

-0.732

(-0.82; -0.65)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1C <  7%

19.8

24.7

7.7

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

Basal

169.83

168.31

168.93

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-18.55

-30.43

3.96

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.252

(-1.55; -0.96)

-1.612

(-1.90;-1.31)

N/A3

Peso corporal

Basal (media) en kg

96.9

96.7

97.7

Cambio % respecto al basal (media ajustada)

-1.8

-2.3

0.1

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.92

(-2.2; -1.6)

-2.42

(-2.7; -2.1)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

Basal (media)

137.1

138.0

138.1

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-5.1

-6.9

-2.5

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-2.62

(-4.1; -1.1)

-4.42

(-5.8; -2.9)

N/A3

 

Población de intento de tratamiento utilizando la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.
 
2 p < 0.001 en comparación con placebo.
 
3 N/A = No aplicable.

Estudios en poblaciones especiales:

Estudio en pacientes de edad avanzada:

Un total de 714  pacientes de edad avanzada (³ 55 a £ 80 años de edad) con control inadecuado de la glucemia (HbA1C línea de base ³ 7.0 a £ 10.0%) bajo tratamiento actual de la diabetes (con dieta y ejercicio solos, o en combinación con agentes orales o parenterales), participó en un estudio doble ciego, aleatorio, controlado con placebo para valorar la eficacia de INVOKANA® como adyuvante del tratamiento actual de la diabetes durante 26 semanas. Los pacientes con control inadecuado de la glucemia con su tratamiento actual de la diabetes se distribuyeron en forma aleatoria para agregar 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® o placebo, administrados una vez al día. Como se muestra en la tabla 13, se observaron cambios estadísticamente significativos (p < 0.001) respecto a la basal en HbA1C, FPG y peso corporal con INVOKANA® en la semana 26. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó un HbA1C <  7.0% en comparación con placebo. Menos pacientes con INVOKANA® requirieron tratamiento de rescate de la glucemia: 2.1% de los que recibían 100 mg de INVOKANA®, 0.4% de los que recibían 300 mg de INVOKANA® y 11% de los que recibían placebo (véase Propiedades Farmacocinéticas-Poblaciones especiales).

 

Un subgrupo de pacientes (n = 211) participó en el subestudio de composición corporal con uso de análisis de la composición corporal por DXA. Esto demostró que casi 66% de la disminución de peso con INVOKANA® se debía a la pérdida de masa grasa con relación a placebo. No hubo cambios significativos de las porciones trabecular y cortical en la densidad ósea.

 

Tabla 13. Resultados de un estudio clínico controlado con placebo de 26 Semanas deINVOKANA® como tratamiento adyuvante de agentes antihiperglucémicos en pacientes de edad avanzada controlados inadecuadamente con agentes antihiperglucémicos (AHA)1

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® + AHA actual

26 Semanas

Placebo + AHA actual

n = 237

100 mg

n = 241

300 mg

n = 236

HbA1C (%)

Basal (media)

7.77

7.69

7.76

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-0.60

-0.73

-0.03

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.572

(-0.71; -0.44)

-0.702

(-0.84; -0.57)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron HbA1C <  7%

47.7

58.5

28.0

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

Línea de base (media)

160.82

152.90

156.32

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-18.01

-20.35

7.38

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-25.392

(-49.29; -19.27)

-23.112

(-33.85; -21.43)

N/A3

Peso corporal

Basal (media) en kg

88.4

88.8

91.3

Cambio % respecto al basal (media ajustada)

-2.4

-3.1

-0.1

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.412

(-1.76; -1.07)

-1.542

(-1.88; -1.19)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

Basal (media)

130.6

131.1

131.4

Cambio respecto al basal (media ajustada)2

-3.5

-6.8

1.1

Diferencia respecto del placebo (media ajustada)(IC al 95%)

-4.62

(-6.9; -2.4)

-7.92

(-10.1; -5.6)

N/A3

1 Poblaciones de intención de tratamiento con uso de la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia
 

p < 0.001 en comparación con placebo
 
N/A = No aplicable

 

Pacientes con alteración renal

 

Un total de 269 pacientes con alteración renal moderada y eGFR de 30 a <  50  ml/min/1.73 m2 inadecuadamente controlados con el tratamiento actual de la diabetes (cifras basales de HbA1C ³ 7.0 a £ 10.5%) participaron en un estudio clínico aleatorio doble ciego, controlado con placebo para valorar la eficacia de INVOKANA® como tratamiento adyuvante del actual de la diabetes (dieta o agente antihiperglucémico, con la mayoría de los pacientes que recibía insulina, una sulfonilurea, o ambas) durante 26 semanas. Los pacientes con control inadecuado de la glucemia con su tratamiento actual de la diabetes se distribuyeron en forma aleatoria para agregar 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® o placebo, administrados a diario. La eGFR media en este estudio clínico fue de 39.4 ml/min/1.73 m2, que fue similar entre todos los grupos de tratamiento.

 

Como se muestra en la tabla 14, se observaron mejorías significativas en HbA1Ccon relación a placebo para 100 mg y 300 mg de INVOKANA®, respectivamente, en la semana 26. Además, un mayor porcentaje de pacientes alcanzó una HbA1C<  7.0% en comparación con placebo. Menos pacientes que recibían INVOKANA® requirieron tratamiento de rescate de la glucemia: 4.4% de los que recibían 100 mg de INVOKANA®, 3.4% de los que recibían 300 mg de INVOKANA® y 14.4% de los que recibían placebo. Los pacientes tratados con INVOKANA® mostraron decrementos medios en el cambio porcentual respecto del peso corporal basal en comparación con placebo. Se observó una mayor incidencia de hipoglucemia en este estudio, compatible con el aumento esperado de hipoglucemia cuando se agregó a la insulina, sulfonilurea o ambos un agente no vinculado con hipoglucemia (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas y Propiedades de Farmacocinética-Poblaciones especiales).

 

Tabla 14. Resultados del estudio clínico controlado con placebo de 26 semanas deINVOKANA® como tratamiento adyuvante de agentes antihiperglucémicos (AHA) en pacientes con alteración renal moderada1

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® + AHA (si acaso)

26 Semanas

Placebo + AHA (si acaso)

n = 90

100 mg

n = 90

300 mg

n = 89

HbA1C (%)

Basal (media)

7.89

7.97

8.02

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-0.33

-0.44

-0.03

Diferencia respecto del placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.30

(0.53; -0.07)

-0.402

(0.63; -0.17)

N/A3

Porcentaje de pacientes que alcanzaron una HbA1C <  7%

27.3

32.6

17.2

Glucosa plasmática en ayuno (mg/dl)

Basal (media)

170.41

158.48

160.82

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-14.94

-11.70

0.54

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.85

(-1.58; -0.13)

-0.67

(-1.41; 0.06)

N/A3

Peso corporal

Basal (media) en kg

90.5

90.2

92.7

Cambio % respecto al basal (media ajustada)

-1.2

-1.5

0.3

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.62

(-2.3; -0.8)

-1.82

(-2.6; -1.0)

N/A3

Presión arterial sistólica (mm de Hg)

Basal (media)

135.9

136.7

132.1

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-6.0

-6.4

-0.3

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-5.7

(-9.5; -1.9)

-6.1

(-10.0; -2.3)

N/A3

 

1 Población de intento de tratamiento con uso de la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.
 
2 p < 0.001 en comparación con placebo.
 
3 N/A = No aplicable.

 

Análisis integrado de los pacientes con alteración renal moderada: Se hizo un análisis de la población de pacientes acumulada (n = 1,085) con alteración renal moderada (eGFR línea de base de 30 a <  60 ml/min/1.73 m2) de cuatro estudios controlados y con placebo para valorar el cambio respecto de la línea de base en HbA1C y el cambio porcentual respecto de la línea de base en peso corporal en esos pacientes. La eGFR media en este análisis fue de 48.2 ml/min/1.73 m2, similar en todos los grupos de tratamiento. La mayoría de los pacientes estaba recibiendo insulina, sulfonilurea o ambas.

 

Este análisis demostró que INVOKANA® aportó mejoras estadísticamente significativas (p < 0.001) en HbA1C y peso corporal en comparación con el placebo (véase tabla 15). Se observó una mayor incidencia de hipoglucemia en este análisis integrado, concordante con el incremento esperado de la hipoglucemia cuando se agregaba a la insulina, la sulfonilurea o ambas un agente no vinculado con hipoglucemia (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

 

Tabla 15. Análisis integrado de cuatro estudios clínicos de fase 3 en pacientes con alteración renal moderada1

 

Parámetro de eficacia

INVOKANA® + AHA (si acaso)

Placebo

+ AHA (si acaso)

n = 382

100 mg

n = 338

300 mg

n = 365

HbA1C (%)

Basal (media)

8.10

8.10

8.01

Cambio respecto al basal (media ajustada)

-0.52

-0.62

-0.14

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-0.382

(-0.50; -0.26)

-0.472

(-0.59; -0.35)

N/A3

Peso corporal

Basal (media) in kg

90.3

90.1

92.4

Cambio % respecto al basal (media ajustada)

-2.0

-2.4

-0.5

Diferencia respecto de placebo (media ajustada) (IC al 95%)

-1.6

(-2.0; -1.1)

-1.9

(-2.3; -1.5)

N/A3

1 Población de intento de tratamiento con uso de la última observación en el estudio antes del tratamiento de rescate de la glucemia.
 

p < 0.001.
 
3 N/A = No aplicable.
  •  

Trastornos comórbidos de la diabetes:

 

Presión arterial: En un análisis de cuatro estudios de 26 semanas, controlados y con placebo (n = 2,313), la disminución media en la presión arterial sistólica con respecto al placebo, se observó con 100 mg de INVOKANA® (- 3.9 mm de Hg), 300 mg de INVOKANA® (- 5.3 mm de Hg), y placebo (- 0.1 mm de Hg), independientemente del uso de medicamentos antihipertensivos en la basal. En esta misma población hubo un efecto más pequeño sobre la presión arterial diastólica con medias de cambios de - 2.1 mm de Hg con 100 mg de INVOKANA®, - 2.5 mm de Hg con INVOKANA® 300 mg, y - 0.3 mm de Hg con placebo, independientemente del uso de medicamentos antihipertensivos en la basal. No hubo cambio discernible en la frecuencia cardiaca.

 

Efectos en los lípidos:

En un análisis integrado de cuatro estudios controlados y con placebo de 26 semanas, los pacientes con diabetes de tipo 2 tratados con ambas dosis de INVOKANA® tuvieron incremento de sus cifras séricas de colesterol total, LDL - C y HDL - C (colesterol de lipoproteínas de alta densidad) en comparación con cambios menores con placebo, en tanto las cifras séricas de triglicéridos disminuyeron en comparación con placebo (véase tabla 16). En la semana 26, el cociente LDL - C/HDL - C cambió en forma mínima en comparación a la basal en los tres grupos de tratamiento. A semejanza de los cambios en el número de partículas no - HDL - C, apolipoproteína B y LDL - C (medidas en el estudio de monoterapia y el de tratamiento adyuvante de metformina de 26 semanas) aumentó en un grado menor en comparación con los cambios de LDL - C (véase Reacciones secundarias y adversas).

 

Tabla 16. Efecto de la INVOKANA® sobre parámetros de lípidos en cuatro estudios controlados y con placebo de 26 Semanas1

 

 

INVOKANA®100 mg

(n = 833)

INVOKANA®300 mg

(n = 834)

Placebo

(n = 646)

Colesterol total

Basal media (mediana) en mg/dl

189.09 (186.00)

186.00 (182.90)

191.80 (188.32)

Cambio de la media de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dl

3.86 (3.86)

6.96 (8.12)

-0.77 (-1.54)

Cambio % en la media de mínimos cuadrados (mediana) del colesterol total

3.4 (2.0)

5.2 (4.7)

0.9 (-0.8)

LDL-C

Basal media (mediana) en mg/dl

106.72 (105.95)

104.40 (102.08)

2108.27 (105.95)

Cambio de la media de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dl

2.32 (1.93)

5.80 (5.80)

-2.32 (-1.93)

Cambio % de la media de mínimos cuadrados (mediana) de LDL - C

5.7 (2.0)

9.3 (6.0)

1.3 (-2.3)

HDL-C

Basal media (mediana) en mg/dl

46.01 (44.08)

46.40 (44.85)

45.24 (44.08)

Cambio de la media de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dl

3.48 (3.09)

4.25 (4.25)

1.16 (1.93)

Cambio % de la media de mínimos cuadrados (mediana) en HDL - C

9.4 (7.8)

10.3 (9.6)

4.0 (3.5)

No-HDL-C

Basal media (mediana) en mg/dl

143.07 (139.21)

131.86 (136.11)

146.55 (143.07)

Cambio de la media de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dl

-0.00 (-0.38)

2.70 (3.09)

-2.32 (-3.09)

Cambio % de la media de mínimos cuadrados (mediana) en no-HDL-C

2.2 (0.0)

4.4 (2.0)

0.7 (-2.4)

Cociente LDL-C/HDL-C

Basal media (mediana)

2.5 (2.3)

2.4 (2.3)

2.5 (2.4)

Cambio en la media de mínimos cuadrados (mediana)

-0.1 (-0.1)

-0.1 (0.0)

-0.1 (-0.1)

Cambio en el cociente de la media de mínimos cuadrados (mediana) %

2.2 (-0.3)

4.3 (2.0)

0.7 (-2.4)

Triglicéridos

Basal media (mediana) en mg/dl

182.45 (153.22)

180.68 (150.56)

185.99 (163.85)

Cambio de la media de mínimos cuadrados (mediana) en mg/dl

-9.74 (-8.85)

-19.48 (-11.51)

-0.00 (-2.65)

Cambio % de la media de mínimos cuadrados (mediana) en triglicéridos

2.4 (-6.0)

0.0 (-9.2)

7.6 (-2.2)

  • 1 Como monoterapia o tratamiento adyuvante con metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona.

 

Glucosa plasmática en ayuno: En cuatro estudios controlados con placebo, el tratamiento con INVOKANA® como monoterapia o tratamiento adyuvante con uno o dos fármacos antihiperglucémicos orales, produjo cambios medios respecto a la basal con relación al placebo en FPG, de -1.2 mmol/L a -1.9 mmol/L para INVOKANA® 100 mg, y -1.9 mmol/L a -2.4 mmol/L para 300 mg de INVOKANA®, respectivamente. Estas disminuciones se sostuvieron durante el periodo de tratamiento y fueron casi máximas después del primer día de la terapéutica.

 

Glucosa posprandial: Con el uso de una prueba de tolerancia de una comida mixta estandarizada, se determinó la glucosa posprandial en tres estudios clínicos controlados y con placebo, como monoterapia o tratamiento adyuvante con uno o dos fármacos antihiperglucémicos. INVOKANA® produjo cambio de disminución media respecto a la basal con relación al placebo en la glucosa posprandial de -27. 1 mg/dl a -48.62 mg/dl para 100 mg y -37.82 mg/dl a -63.03 mg/dl para 300 mg, respectivamente, debido a decrementos en la concentración de glucosa preprandial y menores variaciones en la glucosa posprandial.

 

Función de las células beta: Los estudios clínicos en un subgrupo de pacientes con diabetes de tipo 2 (n = 297) con INVOKANA® durante 26 semanas indican mejor función de las células beta con base en parámetros como la valoración del modelo de homeostasia para la función de las células beta (HOMA2-%B) y la tasa de secreción de insulina mejorada con la prueba de tolerancia de una comida mixta.

 

Propiedades farmacocinéticas: La farmacocinética de la canagliflozina es esencialmente similar en sujetos sanos y pacientes con diabetes de tipo 2. Después de una administración oral de 100 mg y 300 mg en sujetos sanos, la canagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx mediana) que se presentaron de 1 a 2 horas después de la dosis. La Cmáx y el ABC de la canagliflozina aumentaron en una forma proporcional a la dosis de 50  a 300 miligramos. La vida media aparente (t1/2) para las dosis de 100  y 300 mg fue de 10.6 horas y 13.1 horas, respectivamente. Se alcanzó el estado estable después de 4 a 5 días de dosificación una vez al día de 100 mg a 300 mg de canagliflozina. La canagliflozina no muestra farmacocinética dependiente de la hora y se acumuló en plasma hasta 36% después de dosis múltiples de 100  y 300 mg.

 

Absorción: La biodisponibilidad oral media absoluta de la canagliflozina es de casi 65%. La coadministración de canagliflozina con una comida rica en grasa no tuvo efecto sobre su farmacocinética; por lo tanto, se puede tomar INVOKANA® con o sin alimentos. Sin embargo, con base en el potencial de disminuir las variaciones de la glucosa plasmática posprandial, debido a una absorción tardía de la glucosa intestinal, se recomienda que INVOKANA® se tome preferentemente antes de la primera comida del día (véase Dosis y vía de administración).

 

Distribución: El volumen medio de estado estable de distribución de la canagliflozina después de una sola administración intravenosa en solución en sujetos sanos fue de 119 L, lo que sugiere una extensa distribución en los tejidos. Canagliflozina se une extensamente a las proteínas en plasma (99%), sobre todo a la albúmina. La unión a proteínas es independiente de la concentración plasmática de canagliflozina. La unión a proteínas plasmáticas no se altera de manera significativa en los pacientes con alteración renal o hepática.

 

Metabolismo: La principal vía de eliminación metabólica de la canagliflozina es la O-glucoronización, principalmente por UGT1A9 y UGT2B4, hasta dos metabolitos, O-glucorónidos inactivos. El metabolismo de canagliflozina (oxidativo) mediado por la CYP3A4 es mínimo (aproximadamente 7%) en los seres humanos.

 

Eliminación: Después de la administración de una sola dosis oral de canagliflozina [14C] a sujetos saludables, se recuperó 41.5, 7.0 y 3.2% de la dosis radiactiva administrada en las heces, como canagliflozina, un metabolito hidroxilado y un metabolito O-glucorónido, respectivamente. La circulación enterohepática de la canagliflozina fue mínima.

 

Casi 33% de la dosis radiactiva administrada se excretó en la orina, principalmente como metabolito glucorónido (30.5%). Se excretó menos de 1% de la dosis sin cambios, como canagliflozina, en la orina. La depuración renal de las dosis de 100 y 300 mg varió de 1.30 a 1.55  ml/minuto.

 

Canagliflozina es un fármaco de lenta depuración, con una eliminación sistémica media de casi 192  ml/min en sujetos sanos después de su administración intravenosa.

 

Poblaciones especiales:

 

Alteración renal: En un estudio abierto de una sola dosis, se valoró la farmacocinética de 200 mg de canagliflozina en sujetos con grados variables de alteración renal (clasificados utilizando la fórmula de modificación de dieta en la enfermedad renal [MDRD]-eGFR) en comparación con sujetos sanos. El estudio incluyó a 3 sujetos con función renal normal (eGFR ³ 90 ml/min/1.73 m2), 10 sujetos con alteración renal leve (eGFR 60 a <  90 ml/min/1.73 m2), 9 sujetos con alteración renal moderada (eGFR 30 a <  60 ml/min/1.73 m2) y 10  con alteración renal grave (eGFR 15 a <  30 ml/min/1.73 m2) así como 8 sujetos con nefropatía terminal (IRCT), en proceso de hemodiálisis.

 

La alteración renal no afectó la Cmáx de canagliflozina. En comparación con sujetos sanos, el ABC plasmática de canagliflozina aumentó por casi 15, 29 y 53% en sujetos con alteración renal leve, moderada y grave, respectivamente, pero fue similar para los sujetos con IRCT y los sanos. Los aumentos en el ABC de canagliflozina de esta magnitud no se consideran importantes en la clínica (véase Dosis y vía de administración,  Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

 

No se recomienda INVOKANA® para usarse en pacientes con alteración renal grave, IRCT o en aquéllos bajo diálisis, ya que no se espera que el fármaco sea eficaz en ellos (véase Precauciones generales).

 

Canagliflozina se eliminó mínimamente por hemodiálisis.

 

Alteración hepática

 

Con relación a sujetos con función hepática normal la Cmáx y el ABC8 de canagliflozina aumentaron por 7 y 10%, respectivamente, en sujetos con la clase A de Child-Pugh (alteración hepática leve), y disminuyeron por 4% y aumentaron por 11%, respectivamente, en sujetos de la clase B de Child-Pugh (alteración hepática moderada) después de la administración de una sola dosis de 300 mg de canagliflozina.

 

Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No es necesario un ajuste de dosis en los pacientes con alteración hepática leve o moderada. No hay experiencia clínica en pacientes con alteración hepática de la clase C de Child-Pugh (grave) y, por lo tanto, no se recomienda INVOKANA® para usarse en esta población de pacientes.

 

Ancianos (³ 65 años de edad): La edad no tuvo efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de canagliflozina, con base en un análisis de farmacocinética de población (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

 

Pacientes pediátricos (<  18 años de edad): No se han hecho estudios de caracterización de la farmacocinética de canagliflozina en pacientes pediátricos.

 

Otras poblaciones: No se necesita ajuste de la dosis con base en género, raza/grupo étnico o índice de masa corporal. Estas características no tuvieron efecto clínico significativo sobre la farmacocinética de canagliflozina, con base en análisis de farmacocinética de la población.

 

Contraindicaciones:

Las condiciones clínicas en las cuales no debe administrarse el medicamento incluyen en las que canagliflozina no ha sido estudiado como en pacientes con diabetes mellitus tipo 1(DM1); por lo tanto, el uso en pacientes con DM1 o con cetoacidosis diabética o estado hiperosmolar serán importantes las limitaciones de uso. Canagliflozina no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia renal grave, enfermedad renal terminal, o en pacientes en diálisis, ya que no sería efectiva para estas afecciones.


Embarazo y lactancia:

Embarazo: No hay estudios adecuados y bien definidos en mujeres embarazadas. En los animales no se señalan efectos lesivos directos o indirectos con respecto a la toxicidad reproductiva (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad). Como medida precautoria es preferible evitar el uso de INVOKANA® durante el embarazo.

Lactancia: Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales han mostrado excreción de canagliflozina en la leche. No podría descartarse un riesgo por la lactancia, por lo que no se recomienda el uso de INVOKANA® en mujeres que se encuentran amamantando.

Fertilidad: No se ha estudiado el efecto de canagliflozina sobre la fertilidad de los humanos. No se observaron efectos sobre la fertilidad en estudios en animales (véase Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad).  

Reacciones secundarias y adversas:

Se trata de eventos que se consideraron razonablemente vinculados con el uso de canagliflozina con base en una valoración amplia de la información disponible de eventos adversos. No se puede establecer una relación causal con INVOKANA® de manera confiable en casos individuales. Debido a que los estudios clínicos se hacen bajo condiciones ampliamente variables, la tasa de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un fármaco; no pueden compararse directamente con las de estudios clínicos de otro y pudiesen no reflejar las observadas en la práctica clínica.

Se valoró la seguridad de INVOKANA® (canagliflozina) en 10,285 pacientes con diabetes tipo 2, incluyendo 3,092 tratados con 100 mg de INVOKANA® y 3,462 tratados con 300 mg de INVOKANA® que recibieron fármaco en nueve estudios de fase 3, doble ciego, controlados.

Se hicieron análisis de seguridad en pacientes que recibieron INVOKANA® como monoterapia o como tratamiento adyuvante con otros agentes antihiperglucémicos. Se estudió INVOKANA® como monoterapia en un ensayo clínico controlado con placebo de 26 semanas de duración que incluyó un subestudio de tratamiento activo en pacientes con hiperglucemia más intensa (HbA1c [A1C] > 10 y £ 12%). En cinco estudios controlados con placebo o fármaco activo se investigó INVOKANA® como tratamiento adyuvante con otros agentes antihiperglucémicos: dos como metformina (26 y 52 semanas); dos con metformina y sulfonilurea (26 y 52 semanas), y uno como metformina y pioglitazona (26 semanas). En dos estudios controlados y con placebo se investigó el uso de INVOKANA® agregado al esquema actual de tratamiento de la diabetes, uno en pacientes de edad avanzada y otro con pacientes con alteración renal moderada. Se hizo un estudio cardiovascular particular en pacientes con diabetes tipo 2; se hicieron análisis de seguridad donde se investigó INVOKANA® como tratamiento adyuvante con una sulfonilurea y con insulina.

Se hizo valoración primaria de la seguridad y tolerabilidad en un análisis acumulado (n = 2,313) de cuatro estudios clínicos de 26 semanas (monoterapia y tratamiento adyuvante con metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona) de diseño similar y con un control con placebo. En este análisis acumulado, las reacciones adversas de más frecuente informe durante el tratamiento (³ 5%) fueron candidiasis vulvovaginal, infección de vías urinarias, y poliuria o polaquiuria. Las reacciones adversas que llevaron a la discontinuación de (³ 5%) de todos los pacientes tratados con INVOKANA® en estos estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0.7% de las mujeres) y balanitis o balanopostitis (0.5% de los hombres). Se hicieron análisis de seguridad adicionales (incluyendo aquéllos a largo plazo) de datos a través de todo el programa de canagliflozina (estudios controlados con placebo y sustancia activa) para valorar los eventos adversos comunicados a fin de identificar las reacciones adversas.

En la tabla 3 se listan las diversas reacciones comunicadas en ³ 2% de los pacientes tratados con INVOKANA® en los cuatro estudios clínicos acumulados de 26 semanas, controlados y con placebo (n = 2,313)

Tabla 3. Reacciones adversas de cuatro estudios acumulados de 26 semanas, controlados y con placebo1 informados en ³ 2% de los pacientes tratados conINVOKANA®

Órgano, aparato o sistema

Reacciones adversas

INVOKANA® JA

100 mg

n = 833

INVOKANA® JA

300 mg

n = 834

Placebo

n = 646

Trastornos gastrointestinales

Estreñimiento

15 (1.8)

19 (2.3)

6 (0.9)

Sed2

23 (2.8)

19 (2.3)

1 (0.2)

Trastornos renales y urinarios

Poliuria o polaquiuria3

44 (5.3)

38 (4.6)

5 (0.8)

Infección de vías urinarias4

49 (5.9)

36 (4.3)

26 (4.0)

Trastornos del aparato reproductor y de mama.

Balanitis o balanopostitis5

17 (4.2)

15 (3.7)

2 (0.6)

Candidiasis vulvovaginal6

44 (10.4)

49 (11.4)

10 (3.2)

1 Incluye monoterapia y tratamiento agregado con metformina, metformina y sulfonilurea, y metformina y pioglitazona.

2 La sed incluye al término sed con incidencias (1.3%, 1.9%, 0.2%) para 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® y placebo, respectivamente y también las denominaciones boca seca y polidipsia, con incidencia <  1% en cualquier grupo de tratamiento.


3 Poliuria y polaquiuria incluyen los términos poliuria con incidencias (0.7%, 1.4%, 0.0%) y polaquiuria (4.2%, 3.1%, 0.6%) para 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® y placebo, respectivamente, y también incluye las denominaciones aumento del gasto urinario, urgencia miccional y nocturia con incidencias < 1% para cualquier grupo de tratamiento.


4 La infección de vías urinarias incluye la denominación infección de vías urinarias con incidencias (5.5%, 4.1%, 4.0%) para 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® y placebo, respectivamente, y también incluye las denominaciones cistitis, infección renal e infección urinaria, con incidencias < 1% en cualquier grupo de tratamiento. No hubo desequilibrio entre 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA®y placebo para las infecciones renales o infección urinaria. No hubo desequilibrio entre 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® y placebo para las infecciones renales o infección urinaria.


5 Balanitis o balanopostitis incluyen los términos balanitis (2.2%, 1.7%, 0.0%) y balanopostitis (1.0%, 0.7%, 0.3%) en las incidencias para 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® y placebo, respectivamente, y también incluye las denominaciones balanitis por especies de cándida e infección genital micótica con incidencia <  1% en cualquier grupo de tratamiento.


6 La candidiasis vulvovaginal incluye las denominaciones candidiadis vulvovaginal (1.6%, 2.8%, 1.0%), infección micótica vulvovaginal (5.9%, 5.3%, 1.3%), vulvovaginitis (1.9%, 1.6%, 0.0%), e infección vaginal (1.2%, 1.6%, 0.6%) en las incidencias para 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® y placebo, respectivamente, y también incluye las denominaciones vulvitis e infección micótica genital, con incidencia <  1% en cualquier grupo de tratamiento.

Otras reacciones adversas en estudios clínicos de INVOKANA® que ocurrieron con una tasa < 2% en estudios controlados y con placebo fueron reacciones adversas relacionadas con disminución del volumen intravascular (mareo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope), exantema, y urticaria.

Las características de seguridad en el estudio clínico de pacientes en edad avanzada, el estudio clínico en pacientes con disfunción renal moderada y los dos estudios controlados con producto activo fueron en general consistentes con las reacciones adversas identificadas en la tabla 3. En el estudio cardiovascular extenso, las características de seguridad también fueron en general consistentes con otras reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular, (véase Dosis y vía de administración, Reacciones secundarias y adversas y Precauciones generales).

Reacciones adversas relacionadas con la disminución del volumen intravascular:

En el análisis acumulado de cuatro estudios controlados con placebo de 26 semanas, y dos estudios controlados y con activo, la incidencia de reacciones adversas relacionadas con un menor volumen intravascular (vértigo postural, hipotensión ortostática, hipotensión, deshidratación y síncope) fue < 2% para 100 mg de INVOKANA® o 300 mg de INVOKANA®.

En el estudio cardiovascular dedicado, las incidencias de reacciones adversas relacionadas con un menor volumen intravascular fueron de 2.8% con 100 mg de INVOKANA® JA, 4.6% con 300 mg y 1.9% placebo.

Para valorar los factores de riesgo de estas reacciones adversas, se hizo un análisis acumulado más grande (n = 9,439) de los pacientes de ocho estudios de fase 3 controlados, incluyendo ambas dosis de INVOKANA®. En este análisis acumulado, los pacientes con diuréticos de asa, aquellos con alteración renal moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/1.73 m2), y los pacientes ³ 75 años de edad, tuvieron mayores incidencias de esas reacciones adversas. Para los pacientes con tratamiento con diuréticos de asa, las incidencias fueron de 3.2% para 100 mg de INVOKANA® y 8.8% para 300 mg de INVOKANA®, en comparación con 4.7% en el grupo de control. Para los pacientes con alteración renal moderada, las incidencias fueron de 4.7% con 100 mg de INVOKANA® y 8.1% con 300 mg de INVOKANA®en comparación con 2.5% en el grupo de control. En los pacientes > 75 años de edad, las indicaciones fueron de 4.9% con 100 mg de INVOKANA® y 8.7% con 300 mg de INVOKANA® en comparación con 2.6% en el grupo de control (véase Dosis y vía de administración, Precauciones generales y Farmacocinética-poblaciones especiales).

En el estudio cardiovascular dedicado y el análisis acumulado más grande, no aumentaron las reacciones adversas graves relacionadas con disminución del volumen intravascular con INVOKANA® y las discontinuaciones por reacciones adversas fueron infrecuentes.

Hipoglucemia en el tratamiento adyuvante con insulina o secretagogos de la hormona: Cuando se usó INVOKANA® como tratamiento adyuvante con insulina o sulfonilurea, se comunicó hipoglucemia con mayor frecuencia, lo que es compatible con el incremento esperado de la hipoglucemia cuando se agrega a la insulina o uno de sus componentes (por ejemplo, sulfonilurea) un agente no relacionado con la hipoglucemia. En el subestudio de 18 semanas con insulina, los episodios bioquímicamente documentados se observaron en 49.3%, 48.2% y 36.8% de los pacientes tratados con 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® y placebo, respectivamente. En el subestudio de 18 semanas con sulfonilureas, se observó hipoglucemia documentada por bioquímica en 4.1%, 12.5% y 5.8% de los pacientes tratados con 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® y placebo, respectivamente, sin informes de hipoglucemia grave en grupos de tratamiento alguno (véase Dosis y vías de administración y Precauciones generales).

Las reacciones adversas en la tabla 3 esta basada en el análisis agrupado de los 4 estudios 26 semanas estudio controlado con placebo (n = 2,313) descritos abajo. Los perfiles de seguridad de los distintos estudios controlados con placebo en el análisis combinado fue similar en las reacciones adversas y frecuencia.

Frecuencia de reacciones adversas (MedDRA) en estudios controlados con placebo.

 

 

Organos y sistemas

clase

Muy común

(> 1/10)

Común (³ 1/100 a < 1/10)

Poco Común (³1/1,000 a < 1/100)

Rare (³1/10,000 a < 1/1,000)

Desordenes de nutrición y metabolismo

Hipoglicemia en combinación con insulina o sulfonilurea

 

Deshidratación*.

 

Desordenes en el sistema nervioso

   

Mareo postural*, síncope*.

 

Desorden vascular

   

Hipotensión*,

Hipotensión ortostática*.

 

Desorden gastrointestinal

 

Constipación,

sed1

   

Desordenes en la piel y tejido subcutáneo

   

sarpullido2, urticaria.

 

Desoreden renal y urinario

 

Poliuria3, infección del tracto urinario4

   

Desorden en el sistema reproductor y mama

Candidiasis vulvovaginal**5

Balanitis o balanopostitis**6

   

 

 * Relacionado a la reducción del volumen intravascular. Véase Precauciones generales.

** Véase Precauciones generales.

 

1 Sed incluye los términos de sed, boca seca, y polidipsia.
2 Comezón incluye los términos de sarpullido eritematosa, sarpullido generalizada, sarpullido maculopopular, sarpullido popular, sarpullido pruritico, sarpullido postular y sarpullido vascular.
3 Poliuria incluye el término poliuria, polaquiuria, micción urgente, nocturia, e incremento de salida de orina.
4 Infección del tracto urinario incluye el término de infección del tracto urinario, cistitis, infección de riñón, y urosepsis. No hubo cantidad de imbalance. INVOKANA® 100 mg, INVOKANA® 300, y placebo para infección de riñon o urosepsis.
5 Candidiasis vulvovaginal incluye el termino candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal, vulvovaginitis, infección vaginal, vulvitis, e infección micótica genital.
6 Balanitis o balanopostitis incluye el termino balanitis, balanopostitis, candida balanitis, e infección micótica genital.
 

Precauciones en relación con efectos de carcinogénesis, mutagénesis, teratogénesis y sobre la fertilidad:


Carcinogenicidad y mutagenicidad: Ningún dato clínico reveló riesgo particular alguno para los seres humanos con base en estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad de dosis repetidas, genotoxicidad y toxicidad para la reproducción y el desarrollo.

Canagliflozina no aumentó la incidencia de tumores en ratones machos y hembras, en un estudio de 2 años a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg. La dosis más alta, de 100 mg/kg aportó hasta 14 veces la dosis clínica de 300 mg con base en el ABC de la exposición. Canagliflozina aumentó la incidencia de tumores testiculares de células de Leydig en ratas macho a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg; la dosis más baja, de 10 mg/kg, es aproximadamente 1.5 veces la dosis clínica de 300 mg con base en el ABC de la exposición. Las dosis mayores de canagliflozina (100 mg/kg) en ratas macho y hembra, aumentaron la incidencia de feocromocitomas y tumores de células tubulares renales; con base en el ABC de la exposición, que es casi 12 veces la correspondiente para la dosis clínica de 300 mg. Con base en estudios mecánicos preclínicos y clínicos, los tumores de células de Leydig y tubulares renales y feocromocitomas se deben a mecanismos no considerados como de importancia para el ser humano. Los tumores de células de túbulos renales inducidos por canagliflozina y los feocromocitomas en ratas parecen causados por absorción deficiente de los carbohidratos; los estudios mecánicos de clínica no han mostrado absorción deficiente de carbohidratos en seres humanos a dosis de canagliflozina de hasta 2 veces la máxima recomendada. Los tumores de células de Leydig se vinculan con un aumento en la hormona luteinizante (LH), que es un mecanismo conocido de formación del tumor de células de Leydig en las ratas. En un estudio clínico de 12 semanas, la LH no aumentó en las ratas macho tratadas con canagliflozina.

Canagliflozina no fue mutagénica con o sin activación metabólica en el análisis de Ames. La canagliflozina fue mutagénica en el análisis de linfoma de ratón in vitro,pero no sin activación metabólica. La canagliflozina no fue mutagénica o clastogénica en un análisis de micronúcleos orales in vivo y un análisis Cometa oralin vivo en ratas.

Fertilidad: En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, canagliflozina no tuvo efectos adversos sobre el desarrollo embrionario temprano, el apareamiento y la fertilidad hasta la dosis más alta de 100 mg/kg (hasta 19 veces la dosis clínica de 300 mg, con base en el ABC de la exposición).

 


Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:

Las tasas de incidencias señaladas a continuación de resultados de laboratorio anormales, se derivan del análisis de estudios clínicos controlados y con placebo durante 26 semanas, a menos que se especifique lo contrario.
Incremento en el potasio sérico: Se observaron episodios de potasio sérico elevado (> 5.4 mEq/L y 15% por arriba del basal) en 4.4% de los pacientes tratados con 100 mg de INVOKANA®, 7.0% de los tratados con 300 mg y 4.8% de los tratados con placebo. En un análisis acumulado (n = 1,085) de los pacientes con alteración renal moderada (eGFR 30 a < 60 ml/min/1.73 m2) de cuatro estudios clínicos controlados y con placebo, se observaron incidencias totales de potasio sérico elevado con 100 mg de INVOKANA® (7.5%), 300 mg de INVOKANA® (12.3%) y placebo (8.1%). La mayoría de los pacientes con cifras elevadas presentó concentraciones de potasio sólo levemente elevadas (< 6 mEq/L). Se observaron incrementos más intensos, raros, en los pacientes con alteración renal moderada que tenían concentraciones elevadas de potasio previas, estaban recibiendo múltiples medicamentos que disminuyen la excreción de potasio, o ambos, como los diuréticos ahorradores de potasio y los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). En general, las elevaciones fueron transitorias y no requirieron de tratamiento específico.
Aumentos en la creatinina sérica y el nitrógeno de urea en sangre (BUN): Se observaron pequeños incrementos medios de creatinina sérica (< 5%) con decrementos conmensurables en eGFR durante las primeras seis semanas desde el inicio del tratamiento, después de lo cual las concentraciones tendieron gradualmente hacia el basal. Los incrementos moderados de BUN (15-20%) con INVOKANA® se observaron en las seis semanas siguientes al inicio del tratamiento y después se mantuvieron estables. En pacientes con alteración renal moderada, se observaron incrementos en la creatinina sérica y el BUN de 10-11% y casi 12%, respectivamente.
El porcentaje de pacientes con decrementos mayores en la eGFR (> 30%) respecto de la línea de base, que ocurrieron en cualquier momento durante el periodo terapéutico, fue de 2.0% con 100 mg de INVOKANA® y 4.1% con 300 mg de INVOKANA® con relación a 2.1% con placebo. Estos decrementos en la eGFR a menudo fueron transitorios, con menos pacientes que presentaron este grado de decremento en el punto terminal del estudio, con menos pacientes que presentaron este grado de decremento en el punto terminal del estudio, con presentación en 0.7% de los pacientes con 100 mg de INVOKANA®, 1.4% con 300 mg de INVOKANA® y 0.5% de los tratados con placebo. En el análisis acumulado de pacientes con alteración renal moderada, el porcentaje de quienes tenían decrementos mayores en la eGFR (> 30%) respecto al basal, presentes en cualquier momento durante el periodo de tratamiento, fue de 9.3% con 100 mg de INVOKANA® y 12.2% con 300 mg de INVOKANA® y 3.3% con placebo tuvieron tales decrementos (Véase Precauciones generales).
Después de la discontinuación del tratamiento con INVOKANA®, estos cambios en las cifras de laboratorio mejoraron o regresaron a la línea basal.
Incrementos en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL-C): Se observaron incrementos en el LDL-C relacionados con las dosis de INVOKANA®. Las medidas de cambio (cambios porcentuales) respecto a la línea de base en LDL-C con relación a placebo fueron 4.25 mg/dl (4.5%) y 8.12 mg/dl (8.0%) con 100 mg de INVOKANA® y 300 mg de INVOKANA®, respectivamente. Las cifras basales de LDL-C fueron 106.72 mg/dl, 104.40 mg/dl y 109.43 mg/dl para 100 mg de INVOKANA®, 300 mg de INVOKANA® y placebo, respectivamente.
Aumentos en la hemoglobina: Se observaron pequeños aumentos en el cambio porcentual medio respecto al basal en la concentración de hemoglobina en los grupos de 100 mg y 300 mg de INVOKANA® (3.5% y 3.8%, respectivamente) en comparación con un ligero decremento en el placebo (-1.1%). De manera conmensurable, se observaron pequeños incrementos en el cambio porcentual medio respecto al basal en eritrocitos y hematocrito. Un mayor porcentaje de pacientes presentó aumento de hemoglobina (> 20 g/L), que ocurrió en 6.0% de los pacientes tratados con 100 mg de INVOKANA®, 5.5% en los tratados con 300 mg de INVOKANA® y 1.0% en los que recibieron placebo. La mayor parte de las cifras se mantuvo dentro del rango normal.
Decrementos en el urato sérico: Se observaron decrementos moderados en el porcentaje de cambio medio de la línea basal en el urato sérico en los grupos de 100 mg y 300 mg de INVOKANA® (-10.1% y -10.6%, respectivamente) en comparación con placebo, donde se observó un ligero incremento respecto a la línea basal (1.9%). Las disminuciones en el urato sérico en los grupos de INVOKANA® fueron máximas o casi máximas para la semana 6 y se mantuvieron con las dosis. Se observó un incremento transitorio en la excreción de ácido úrico, que no fue persistente. En un gran análisis acumulado (n = 9439) de pacientes de ocho estudios de fase 3 controlados incluidas ambas dosis de INVOKANA®, los eventos de nefrolitiasis no aumentaron.
Seguridad cardiovascular: Se realizó un meta análisis prospectivo preespecificado de eventos cardiovasculares adjudicados independientemente de los estudios clínicos fase 2 y 3 en 9,632 pacientes con diabetes de tipo 2, incluyendo 4,327 que participaban en el estudio cardiovascular en proceso (pacientes con enfermedad cardiovascular o en alto riesgo de ella). El cociente de riesgo para el desenlace primario (tiempo hasta un evento compuesto de muerte cardiovascular, accidente vascular cerebral no mortal, infarto al miocardio no mortal y angina inestable que requirió hospitalización) para INVOKANA®(ambas dosis acumuladas) contra comparaciones de fármaco activo y placebo, fue de 0.91 (IC al 95% : 0.68%, 1.22). Los cocientes de riesgo para las dosis de 100 mg y 300 mg fueron similares. Por lo tanto, no hubo prueba alguna de un incremento en el riesgo cardiovascular con 100 mg o 300 mg de INVOKANA® con relación a las sustancias con que se compararon.

  


Precauciones y advertencias:

INVOKANA® no se ha estudiado en pacientes con diabetes tipo 1; por lo tanto, no se recomienda su uso en ellos.

INVOKANA® no debe usarse para el tratamiento de cetosis diabética o en pacientes con alteración renal grave, IRCT, o aquéllos en diálisis, ya que no será eficaz en esos contextos.

Hipoglucemia por eltratamiento adyuvante con otros agentes antihiperglucémicos: Cuando se utilizó solo o como tratamiento adyuvante con agentes antihiperglucémicos no relacionados con hipoglucemia, INVOKANA® mostró una baja incidencia de hipoglucemia. Se sabe que la insulina y sus secretagogos (por ejemplo, sulfonilurea) causan hipoglucemia. Cuando se usó INVOKANA® como tratamiento adyuvante con insulina o un secretagogos de la hormona (por ejemplo, sulfonilurea), la incidencia de hipoglucemia aumentó con respecto al placebo.

Por lo tanto, para disminuir el riesgo de hipoglucemia puede considerarse una disminución de la dosis de insulina o uno de sus secretagogos (véase Dosis y vías de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Disminución del volumen intravascular: INVOKANA® tiene una acción diurética por incremento de la excreción de glucosa urinaria con el resultado de una diuresis osmótica, que puede llevar a disminución en el volumen intravascular. En estudios clínicos controlados y con placebo de INVOKANA®, se observó aumento de las reacciones adversas relacionadas con la disminución de volumen intravascular (por ejemplo, mareo postural, hipotensión ortostática o hipotensión) más a menudo con la dosis de 300 mg y se presentaron con mayor frecuencia en los primeros tres meses (véase Reacciones secundarias y adversas). Los pacientes que pueden ser más susceptibles a las reacciones adversas relacionadas con la reducción de volumen intravascular son aquellos que usan diuréticos de asa, que cursan con alteración renal moderada o ³ 75 años de edad (véase Dosis y vías de administración y Reacciones secundarias y adversas).

Debe recomendarse al paciente comunicar síntomas de disminución de volumen intravascular. Estas reacciones adversas no llevan con frecuencia a suspender INVOKANA®y a menudo se trataron por modificación del esquema de fármacos de disminución de la presión arterial (incluidos diuréticos) mientras se continuaba el tratamiento con INVOKANA®. En pacientes con depleción de volumen debe considerarse la corrección de este trastorno antes de iniciar INVOKANA®.

Debido al volumen intravascular disminuido, en general se observaron pequeños decrementos medios en la eGFR dentro de las primeras seis semanas después del inicio del tratamiento con INVOKANA®. En pacientes susceptibles a mayores disminuciones del volumen intravascular, como se describió antes, a veces se observaron decrementos más grandes de eGFR (> 30%) que después mejoraron y rara vez requirieron interrupción del tratamiento con INVOKANA® (véase Reacciones secundarias y adversas).

Infecciones micóticas y genitales: En estudios clínicos de 26 semanas, se comunicó candidiasis vulvovaginal (incluyendo vulvovaginitis e infección micótica volvovaginal) en 10.4 y 11.4% de las mujeres tratadas con 100 mg y 300 mg de INVOKANA®, respectivamente, en comparación con 3.2% en las que recibieron placebo. De las pacientes que tomaban INVOKANA®, 2.3% experimentó más de una infección. La mayor parte de los informes de candidiasis vulvovaginal se presentó en los primeros cuatro meses después del inicio con INVOKANA®. En conjunto, 0.7% de todas las pacientes suspendió INVOKANA® por candidiasis vulvovaginal (véase Reacciones adversas y secundarias). El diagnóstico candidiasis vulvovaginal se hizo por lo general con base sólo en síntomas. En los estudios clínicos, las mujeres respondieron al tratamiento antimicótico tópico u oral prescrito por un profesional de atención de la salud o por auto tratamiento, mientras continuaban con INVOKANA®.

En estudios clínicos de 26 semanas se informó de balanitis o balanopostitis por cándida en 4.2% y 3.7% de los hombres tratados con 100 mg y 300 mg de INVOKANA®, respectivamente, en comparación con 0.6% de los pacientes que recibieron placebo. La balanitis o balanopostitis ocurrieron principalmente en hombres no circuncidados y fueron más frecuentes en aquellos con antecedente de balanitis o balanopostitis. Entre los hombres que tomaban INVOKANA®, 0.9% tenía más de una infección. En conjunto, 0.5% de los pacientes masculinos suspendió INVOKANA® por balanitis o balanopostitis por cándida (véase Reacciones secundarias y adversas). En los estudios clínicos, la mayor parte de las infecciones se trató con antimicóticos tópicos prescritos por un profesional de la salud o por auto tratamiento mientras se continuaba el tratamiento con INVOKANA®.

Efectos sobre la capacidad para manejar y usar máquinas: Canagliflozina no tiene influencia conocida sobre la capacidad de conducir automóviles y usar máquinas. Sin embargo, debería alertarse a los pacientes del riesgo de hipoglucemia cuando se usa INVOKANA®como tratamiento adyuvante de la insulina o un secretagogo de la hormona, y el riesgo elevado de reacciones adversas con relación al volumen intravascular disminuido, como el mareo postural (véase Dosis y vía de administración y Reacciones secundarias y adversas).

 

Dosis y vía de administración:

Adultos de 18 años de edad y mayores: La dosis recomendada de INVOKANA® es de 100 o 300 mg una vez al día, preferentemente tomados antes de la primera comida.
Cuando se usa INVOKANA® como tratamiento adyuvante con insulina o un secretagogo de la insulina (por ejemplo, sulfonilurea), se puede considerar una menor dosis de insulina o el secretagogo de la insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).
INVOKANA® tiene acción diurética. En estudios clínicos de la INVOKANA®, los pacientes que recibían diuréticos de asa, aquellos con alteración renal moderada (tasa de filtración glomerular calculada [eGFR] de 30 a < 60 ml/min/1.73 m2), o los pacientes ³ 75 años de edad, tuvieron una frecuencia de reacciones adversas relacionadas con un menor volumen intravascular (por ejemplo, vértigo postural, hipotensión ortostática o hipotensión). Por lo tanto, en estos pacientes deberían considerarse una dosis de inicio de 100 mg una vez al día. En pacientes con evidencia de depleción de volumen debería considerarse la corrección de este trastorno antes de iniciar con INVOKANA®. En los pacientes que inician con 100 mg de INVOKANA® que necesitan control adicional de la glucemia y están tolerando adecuadamente INVOKANA®, es apropiada una dosis de 300 mg (véase Precauciones generales y Reacciones secundarias y adversas).

Dosis olvidada: Si se olvida una dosis, deberá tomarse tan pronto como el paciente lo recuerde; sin embargo, no deberá tomarse una dosis doble en el mismo día.
Grupos especiales:
Pediátricos (< 18 años de edad):
No se ha establecido la seguridad y eficacia de INVOKANA® en pacientes pediátricos.
Ancianos:
En pacientes ³ 75 años de edad debería considerarse una dosis de inicio de 100 mg diarios. En pacientes que iniciaron con 100 mg de INVOKANA® que requieran control adicional de glucemia y están tolerando adecuadamente el fármaco, es apropiada una dosis de 300 mg (véase Precauciones generales, Reacciones secundarias y adversas y Propiedades farmacocinéticas-poblaciones especiales).
Alteración renal:
Para pacientes con afección renal leve (eGFR de 60 a < 90 ml/min/1.73 m2), no se requiere de ajuste de la dosis.
En los pacientes con alteración renal moderada, deberían considerarse una dosis de inicio de 100 mg al día. En aquellos que requieren de control adicional de la glucemia y están tolerando adecuadamente 100 mg de INVOKANA®, es apropiada una dosis de 300 mg de INVOKANA®.
No se recomienda usar INVOKANA® en pacientes con alteración renal grave (eGFR de < 30 ml/min/1.73m2), en pacientes con IRCT o en aquellos con diálisis, ya que no se espera que INVOKANA® sea eficaz en esos grupos (véase Precauciones generales y Farmacocinética-Poblaciones especiales).
Administración: INVOKANA® debe tomarse vía oral una vez al día, preferentemente antes de la primera comida (véase Farmacocinética).

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental:

Síntomas y signos: No hubo informes de sobredosis durante el programa de desarrollo clínico de INVOKANA®. Las dosis únicas de hasta 1,600 mg de INVOKANA® en sujetos sanos y 300 mg de INVOKANA® dos veces al día durante 12 semanas en pacientes con diabetes tipo 2, fueron bien toleradas en general.

Tratamiento: En el caso de una sobredosis es razonable las medidas de sostén usuales, por ejemplo, retirar el material no absorbido del tracto digestivo, emplear vigilancia clínica e instruir tratamiento de sostén, según esté indicado por el estado clínico del paciente. La canagliflozina se retiró de manera mínima durante una sesión de hemodiálisis de 4 horas. No se espera que la canagliflozina sea dializable mediante diálisis peritoneal.


Recomendaciones sobre almacenamiento:

INVOKANA® Tabletas: Consérvese a temperatura ambiente a menos de 30°C y en lugar seco.


Información Adicional:

 

No se administre a menores de 18 años. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use durante el embarazo y lactancia.

JANSSEN-CILAG, S. A. de C. V.  Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5 San Mateo Capultitlán, C.P. 74160 Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 175M2013, SSA IV

Bajo licencia de Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation.

®Marca registrada 

 

 

 

Indicaciones y contraindicaciones aprobadas por el registro COFEPRIS, PLM y Vademecum.

Comuníquese con nosotros al [55] 6732 1100 

 

 
 

Invokana Tabletas (2016).Medicamentos PLM: Home;Productos. Recuperado de: http://www.medicamentosplm.com/Home/productos/invokana_tabletas/84/101/54208/210

Comisión Federal Para La Protección Contra Riesgos Sanitarios. (2010-2011). Cofepris. Recuperado de:  http://www.cofepris.gob.mx/Paginas/Suplementos%20Alimenticios/Antes-de-comprar-un-suplemento--.aspx

 

**Consulte términos y condiciones.