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Zytiga

"La Autoprescripción Representa Un Riesgo Para La Salud", Cofepris.

  

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Presentación:

Zytiga 250 mg Caja Con Frasco Con 120 Tabletas 

Indicaciones:

ZYTIGA® está indicado en:

• El tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración que son asintomáticos o con síntomas leves después del fracaso de la terapia de privación androgénica, indicado en combinación con prednisona o prednisolona.

• El tratamiento de cáncer de próstata avanzado metastásico (cáncer de próstata resistente a la castración) en pacientes que han recibido una quimioterapia previa con un taxano, indicado en combinación con prednisona o prednisolona.

Propiedades Farmaceuticas:

Grupo farmacoterapéutico: Otros antagonistas hormonales y agentes relacionados, código ATC: L02BX03.

Mecanismo de acción: Se convierte in vivo a abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos. Específicamente, abiraterona inhibe de forma selectiva la enzima 17α-hidroxilasa/C17,20-liasa (CYP17). Esta enzima se expresa y es necesaria para la biosíntesis de andrógenos en tejidos testiculares, suprarrenales y tumorales prostáticos. Cataliza la conversión de pregnenolona y progesterona a los precursores de testosterona: DHEA y androstenediona respectivamente por 17α hidroxilación y ruptura de la unión C17,20. La inhibición de CYP17 también da como resultado un incremento en la producción de mineralocorticoides producidos por las suprarrenales.

El cáncer de próstata sensible a andrógenos responde al tratamiento que disminuye los niveles de andrógenos. Las terapias de deprivación androgénica tales como los agonistas LHRH o la orquidectomía, disminuyen la producción androgénica en los testículos, pero no afectan la producción androgénica por las suprarrenales o en el tumor. El tratamiento disminuye los niveles séricos de testosterona a niveles indetectables (con los ensayos comerciales disponibles) al administrarse junto con agonistas LHRH (u orquidectomía).

Efectos farmacodinámicos:Disminuye la testosterona y otros andrógenos séricos a niveles menores que aquellos que resultan del uso de agonistas de LHRH solos o combinados con orquidectomía. Esto resulta de la inhibición selectiva de la enzima CYP17 necesaria para la biosíntesis de andrógenos. El antígeno prostático específico (APE) sirve como biomarcador en pacientes con cáncer de próstata. En un estudio fase 3 que incluyó pacientes que fallaron al tratamiento previo con quimioterapia basada en taxanos, 38% de los pacientes tratados, versus 10% de los pacientes tratados con placebo, tuvieron al menos una disminución de 50% del APE en comparación con los niveles basales.

Uso de Espironolactona: A los pacientes participantes en los ensayos clínicos fundamentales  no se les permitió usar espironolactona ya que la espironolactona se une al receptor de andrógenos y puede aumentar los niveles de APE.

Niveles de testosterona después del tratamiento: Los niveles de testosterona disminuyen tras la administración. En el estudio COU-AA-301 el ensayo ultrasensible LC/LC-MS/MS demostró que las concentraciones medias de testosterona fueron 7.6 ng/dL basal (N = 768). En los pacientes cuyos niveles de testosterona fueron medidos con el mismo ensayo tras el tratamiento (N = 46), las concentraciones medias fueron menores a 1 ng/dl.

Propiedades farmacocinéticas: Tras la administración de acetato de abiraterona, se ha estudiado la farmacocinética de abiraterona y del acetato de abiraterona en sujetos sanos, pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico y sujetos sin cáncer con insuficiencia hepática o renal. El acetato de abiraterona se convierte rápidamente in vivo a abiraterona, un inhibidor de la biosíntesis de andrógenos.

Absorción: Tras la administración oral de acetato de abiraterona en ayunas, la concentración plasmática máxima se alcanza en 2 horas.

La administración de acetato de abiraterona con alimentos, en comparación con la administración en ayunas, aumenta hasta 17 veces (Cmax) la exposición sistémica media de abiraterona, dependiendo del contenido graso de la comida. Si se considera la variación normal en el contenido y la composición de las comidas, la administración  con las comidas puede dar lugar a exposiciones muy variables. Por lo tanto,no se debe tomar con alimentos. Se debe tomar al menos dos horas después de las comidas y no se debe ingerir ningún alimento por lo menos hasta una hora después de su administración. Las tabletas se deben tragar enteras con agua.

Distribución y unión a proteínas: La unión a proteínas plasmáticas de 14C-abiraterona en el plasma humano es del 99.8%. El volumen aparente de distribución es de aproximadamente 5,630 L, lo que indica que la abiraterona se distribuye ampliamente a los tejidos periféricos.

Metabolismo: Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona como cápsulas, el acetato de abiraterona se hidroliza a abiraterona, la cual experimenta un metabolismo que incluye sulfatación, hidroxilación y oxidación principalmente en el hígado. La mayor parte de la radiactividad circulante (aproximadamente el 92%), se encuentra en forma de metabolitos de abiraterona. De los 15 metabolitos detectables, dos metabolitos principales, el sulfato de abiraterona y el N-óxido de sulfato de abiraterona, representan cada uno de ellos aproximadamente el 43% de la radiactividad total.

Eliminación: La vida media de abiraterona en el plasma es de aproximadamente 15 horas, según datos obtenidos en sujetos sanos. Tras la administración oral de acetato de 14C-abiraterona, aproximadamente el 88% de la dosis radiactiva se recupera en las heces y el 5% aproximadamente en la orina. Los principales compuestos presentes en las heces son acetato de abiraterona inalterado y abiraterona (aproximadamente el 55% y el 22% de la dosis administrada, respectivamente).

Pacientes con insuficiencia renal: Se comparó la farmacocinética del acetato de abiraterona en pacientes con enfermedad renal crónica terminal en tratamiento sustitutivo con hemodiálisis y sujetos control pareados con función renal normal. La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de 1000 mg no aumentó en sujetos con enfermedad renal crónica terminal con terapia sustitutiva con diálisis.

La administración en pacientes con insuficiencia renal, incluso grave, no precisa una reducción de la dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática: La farmacocinética del acetato de abiraterona se ha evaluado en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve o moderada (Clases A y B de Child-Pugh, respectivamente) y en sujetos control sanos. La exposición sistémica a la abiraterona después de una dosis oral única de 1000 mg aumentó en aproximadamente un 11% y un 260% en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve y moderada, respectivamente. La vida media de abiraterona se prolonga a aproximadamente 18 horas en pacientes con insuficiencia hepática leve y aproximadamente a 19 horas en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática preexistente leve. No existen datos sobre la seguridad clínica y eficacia de la administración de múltiples dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa (Child-Pugh Clase B o C). No se puede predecir un ajuste de dosis. Se debe evaluar con precaución el uso en pacientes con insuficiencia hepática moderada en los cuales el beneficio debe superar claramente el posible riesgo. No se debe utilizar en pacientes con insuficiencia hepática grave.

En los pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento, es posible que haya que interrumpir el mismo y ajustar la dosis.

Eficacia clínica: La eficacia se estableció en dos estudios aleatorizados, placebo controlados fase 3 (estudios 301 y 302) en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a la castración, es decir, con niveles de testosterona < 50 ng/mL.

El estudio 302 involucró a pacientes que fueron asintomáticos o mínimamente sintomáticos y no habían recibido quimioterapia previa, mientras que el estudio 301 involucró pacientes que recibieron quimioterapia previa conteniendo taxano. En ambos estudios los pacientes estaban bajo tratamiento con un agonista LHRH o previamente tratados con orquiectomía. En los brazos de tratamiento activo, se administró una dosis de 1000 mg diariamente en combinación con prednisona a bajas dosis o 5 mg de prednisona dos veces al día. Los pacientes en el brazo control recibieron placebo y prednisona a bajas dosis o prednisolona 5 mg dos veces al día.

Debido a los cambios en la concentración sérica de PSA no siempre predicen el beneficio clínico, en ambos estudios los pacientes se mantuvieron hasta que se cumplieron los criterios de suspensión como se especifica para cada estudio a continuación.

Estudio 302 (pacientes asintomáticos o ligeramente sintomáticos que no habían recibido quimioterapia previa): En el estudio 302, (n = 1088) la edad media de los pacientes incluidos fue de 71 años para los pacientes tratados con ZYTIGA® además de prednisona o prednisolona y 70 años para los pacientes tratados con placebo y prednisona o prednisolona. El estado de desempeño ECOG fue de 0 a 76% de los pacientes, y un 24% de los pacientes en ambos brazos. Se excluyeron pacientes con metástasis viscerales. Co-variables de eficacia primaria fueron la supervivencia global y radiográfica libre de progresión (rPFS). La evaluación del dolor basal fue de 0-1 (asintomático), en el 66% de los pacientes y 2-3 (ligeramente sintomáticos) en 26% de los pacientes, según la definición del Cuestionario Breve del dolor (peor dolor en las últimas 24 horas). Además de las principales medidas co-variables, el beneficio también se evaluó utilizando el tiempo de uso de opiáceos para el dolor oncológico, el tiempo de inicio de la quimioterapia citotóxica, tiempo al deterioro en la puntuación ECOG de rendimiento =1 punto y el tiempo a la progresión de PSA basado en los criterios del Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2).

En el estudio 302, los tratamientos fueron suspendidos en el momento de la progresión clínica inequívoca. Los tratamientos también podrían suspenderse en el momento de la progresión radiográfica confirmada a la discreción del investigador.

La supervivencia libre de progresión radiográfica fue evaluada con el uso de estudios de imágenes secuenciales como se define en los criterios del Prostate Cancer Working Group-2 (PCWG2) (por lesiones en los huesos) y el criterio modificado del Criterio de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) (para lesiones de tejidos blandos). El análisis de rPFS utilizado centralmente revisado por la evaluación radiográfica de progresión.

En el análisis planificado de rPFS hubo 401, 150 (28%) de los pacientes tratados  y 251 (46%) de los pacientes tratados con placebo tenían evidencia radiográfica de progresión o muerte. Una diferencia significativa en rPFS entre los grupos fue observada.

Estudio 302: Supervivencia libre de progresión radiográfica de los pacientes tratados con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas del LHRH u orquiectomía previa.

 

ZYTIGA®

(n = 546)

Placebo

(n = 542)

Supervivencia radiográfica libre de progresión (rPFS)

Progresión o muerte

150 (28%)

251 (46%)

Mediana de rPFS en meses

(95% CI)

No alcanzado

(11.66, NE)

8.3

(8.12, 8.54)

valor de p *

< 0.0001

 

Razón de riesgo (HR)**

(95% CI)

0.425 (0.347, 0.522)

  


NE= No estimado.

* El valor de p es derivado de una prueba de log-rango estratificada por puntuación del marco de referencia ECOG (0 o 1).

** Razón de riesgo <1 favorece a ZYTIGA®.

Curvas Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión radiográfica en pacientes tratados tanto con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas LHRH u orquiectompia previa.

Sin embargo, se continuó la recolección de datos hasta la fecha del segundo análisis interino de Supervivencia Global (OS). La revisión radiográfica del investigador de la supervivencia libre de progresión radiográfica (rPFS) llevada a cabo como un seguimiento y análisis se presenta en la tabla 4 y figura 2.

Seiscientos siete (607) pacientes tuvieron progresión radiográfica o murieron: 271 (50%) en el grupo de acetato de abiraterona y 336 (62%) en el grupo placebo. El tratamiento con acetato de abiraterona disminuyó el riesgo de progresión radiográfica o muerte en un 47% comparado con placebo (HR = 0.530; 95% [IC: 0.451]; 0.623; p < 0.0001). La mediana de rPFS fue de 16.5 meses en el grupo de acetato de abiraterona y 8.3 meses en el grupo placebo.

Estudio 302: Supervivencia radiográfica libre de progresión de los pacientes tratados con abiraterona o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas del LHRH u orquiectomía previa (segundo análisis interino de OS-Revisión del investigador

 

ZYTIGA®

(N = 546)

Placebo

(N = 542)

Supervivencia radiográfica libre de progresión (rPFS)

Progresión o muerte

271 (50%)

336 (62%)

Mediana de rPFS en meses (95% CI)

16.5

(13.80, 16.79)

8.3

(8.05, 9.43)

valor de p *

< 0.0001

Razón de riesgo (HR)**

(95% CI)

0.530 (0.451, 0.623) 


* El valor de p es derivado de una prueba de log-rango estratificada por puntuación del marco de referencia ECOG (0 o 1).

** Razón de riesgo < 1 favorece a ZYTIGA®.

Figura 2. Curvas Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión radiográfica en pacientes tratados tanto con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas LHRH u orquiectompia previa (segundo análisis interino de OS-Revisión del investigador)

Se llevó a cabo un análisis planeado respecto a la supervivencia general después de observar 333 muertes. Se retiró el ciego al estudio con base en la magnitud del beneficio clínico observado. La supervivencia general fue mayor que el placebo, con una reducción del 25% en el riesgo de muerte (razón de riesgo (HR = 0.752; 95% [CI: 0.606–0.934], p = 0.0097), pero la OS no había madurado y los resultado interinos no cumplieron con el límite de detención preespecificado para relevancia estadística (ver Tabla 5). Se continuó dando seguimiento a la supervivencia después de este IA.

Estudio 302: Supervivencia general de pacientes tratados con ZYTIGA® o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas LHRH u orquiectomía previa

 

ZYTIGA®

(N = 546)

Placebo

(N = 542)

Análisis Interino Supervivencia

Muertes

147 (27%)

186 (34%)

Mediana de supervivencia general en meses

(95% CI)

No alcanzado

(NE, NE)

27.2

(25.95, NE)

Valor de p*

0.0097

 

Razón de riesgo (HR)**

(95% CI)

0.752 (0.606, 0.934)

 

Análisis de Supervivencia Final

Muertes

354 (65%)

387 (71%)

Mediana de supervivencia general en meses

(CI 95% )

34.7

(32.7, 36.8)

30.3

(28.7, 33.3)

Valor de p*

0.0033

 

Razón de riesgos**

(CI de 95%)

0.806 (0.697, 0.931)

  


NE= No estimado.

* El valor de p es derivado de una prueba de log-rango estratificada por puntuación del marco de referencia ECOG (0 o 1).

** Razón de riesgo < 1 favorece a ZYTIGA®.

Curvas Kaplan Meier de supervivencia en pacientes tratados tanto con abiraterona o placebo en combinación con prednisona o prednisolona más agonistas LHRH u orquiectomía previa

El análisis final planeado para OS se realizó después de que se observaron 741 muertes (mediana de seguimiento de 49 meses). El sesenta y cinco por ciento (354 de 546) de los pacientes tratados con abiraterona, en comparación con 71% (387 de 542) pacientes tratados con placebo murió. Se demostró un beneficio OS estadísticamente significativo a favor del grupo tratado con una reducción de 19.4% del riesgo de muerte (HR = 0.806; 95% CI: [0.697, 0.931], p = 0.0033) y una mejoría en la mediana de OS de 4.4 meses. Esta mejoría se demostró a pesar de que el tratamiento subsecuente fuera común, sin importar si los pacientes en un principio habían recibido acetato de abiraterona o placebo. Los tratamientos subsecuentes en los grupos de acetato de abiraterona y placebo incluyeron acetato de abiraterona, 69 (13%) y 238 (44%); docetaxel, 311 (57%) y 331 (61%); cabazitaxel, 100 (18%) y 105 (19%); y enzalutamide 87 (16%) y 54 (10%) pacientes, respectivamente.

Los análisis de subgrupo favorecen de forma consistente el tratamiento

Supervivencia General por Subgrupos: Razón de riesgo e Intervalo de Confianza de 95%

AA = ZYTIGA; ALK-P = Fosfatasa alcalina; BPI = Brief Pain Inventory; C.I. = Intervalo de confianza; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group performance score; HR = hazard ratio; LDH = Deshidrogenasa láctica; N.A. = North America; NE = No evaluado.

Además de las mejoras observadas en la supervivencia general y rPFS, se demuestran los beneficios para el tratamiento frente a placebo en todas las mediciones definidas de forma prospectiva de la variable de valoración secundaria de la siguiente manera:

El tiempo de progresión del PSA basado en los criterios PCWG2: La mediana del tiempo a la progresión de PSA fue de 11.1 meses para los pacientes que lo recibieron y 5.6 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.488; 95% CI: [0.420, 0.568], p < 0.0001). El tiempo a la progresión de PSA fue de aproximadamente el doble con tratamiento  (HR = 0.488). La proporción de sujetos con una respuesta PSA confirmada fue mayor en el grupo de que en el grupo placebo (62% versus 24%, p < 0.0001).

Tiempo para el uso de opiáceos para el dolor oncológico: La mediana de tiempo para el uso de opiáceos del análisis final fue de 33.4 meses en los pacientes que lo recibieron y fue de 23 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.721; 95% CI: [0.614, 0.846], p = < 0.0001).

Tiempo de inicio de la quimioterapia citotóxica: La mediana del tiempo de inicio de la quimioterapia citotóxica fue de 25.2 meses para los pacientes que reciben el tratamiento y 16.8 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.580; 95% CI: [0.487, 0.691], p < 0.0001).

Tiempo de deterioro en la puntuación ECOG de desempeño = 1 punto: La mediana del tiempo del deterioro en la puntuación ECOG de desempeño = 1 punto fue de 12.3 meses para los pacientes que lo recibieron y 10.9 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.821; 95% CI: [0.714, 0.943], p = 0.0053).

Los siguientes objetivos del estudio demostraron una ventaja estadísticamente significativa a favor del tratamiento:

Respuesta Objetiva: La respuesta objetiva se define como la proporción de sujetos con enfermedad medible que alcanzaron una respuesta completa o parcial de acuerdo a los criterios RECIST (se requirió un tamaño de nodo de los ganglios linfáticos inicial = 2 cm para ser considerado una lesión objetivo). La proporción de sujetos con enfermedad medible al inicio del estudio que tenían una respuesta objetiva fue del 36% en el grupo de ZYTIGA® y el 16% en el grupo placebo (p < 0.0001).

Dolor: El tratamiento redujo significativamente el riesgo de progresión del promedio de intensidad del dolor en un 18% en comparación con placebo (p = 0.0490). La mediana del tiempo a la progresión fue de 26.7 meses en el grupo  y 18.4 meses.

Tiempo a la degradación en la FACT-P (puntuación total): El tratamiento disminuyó el riesgo de degradación FACT-P (puntuación total) en un 22% en comparación con placebo (p = 0.0028). La mediana del tiempo de degradación en el FACT-P (puntuación total) fue de 12.7 meses en el grupo  y 8.3 meses en el grupo placebo.

Estudio 301 (pacientes que han recibido quimioterapia previa): Once por ciento de los pacientes incluidos en el estudio 301 tuvieron un ECOG de 2; 70% tuvieron evidencia radiográfica de la progresión de la enfermedad con o sin progresión del PSA; 70% recibieron un esquema previo de quimioterapia y 30% recibieron dos. Las metástasis hepáticas estuvieron presentes en 11% de los pacientes tratados.

Se recomendó que los pacientes siguieran tomando sus fármacos de estudio hasta que hubiera progresión de PSA (incremento confirmado del 25% respecto al valor basal del paciente/nadir), junto con la progresión radiográfica de protocolo definido y la progresión sintomática o clínica. El objetivo primario fue la supervivencia general.

En un estudio planeado, que se llevó a cabo posterior a 552 muertes observadas, 42% (333 de 797) de los pacientes tratados, comparado con 55% (219 de 398) de los pacientes tratados con placebo, habían muerto. Se demostró una mejoría estadísticamente significativa en la mediana de supervivencia global en los pacientes tratados c. Se realizó una actualización del análisis de supervivencia cuando se observaron 775 muertes (97% del número planeado de muertes para el análisis final). Los resultados de esta actualización fueron consistentes con los del análisis primario de supervivencia.

Estudio 301: Supervivencia Global en pacientes Tratados con ZYTIGA® o Placebo en combinación con Prednisona o Prednisolona más un agonista LHRH u orquiectomía previa.

 

ZYTIGA®

(N = 797)

Placebo

(N = 398)

Análisis de Supervivencia Primaria

Muertes

333 (42%)

219 (55%)

Mediana de supervivencia global en meses

(95% CI)

14.8 (14.1, 15.4)

10.9 (10.2, 12.0)

Valor p

< 0.0001

 

Razón de riesgo (HR)

(95% CI)

0.646 (0.543, 0.768)

 

Análisis de supervivencia actualizado

Muertes

501 (63%)

274 (69%)

Mediana de supervivencia global en meses

(95% CI)

15.8 (14.8, 17.0)

11.2 (10.4, 13.1)

Razón de riesgo (HR) *

(95% CI)

0.740 (0.638, 0.859)

 

 

* Razón de riesgo (HR) < 1 favorece ZYTIGA®. 

En todos los momentos de evaluación después del tratamiento, una mayor proporción de los pacientes tratados se encontraban vivos comparado con la proporción de pacientes tratados con placebo.

Curvas de supervivencia de Kaplan Meier en pacientes tratados con ZYTIGA® o Placebo en combinación con Prednisona o Prednisolona más agonista LHRH u Orquiectomía previa.

 

El análisis de subgrupos demostró un beneficio consistente en supervivencia para el tratamiento. 

Figura 6. Supervivencia general por subgrupos: Razón de Riesgo (HR) e Intervalo de Confianza 95%

 

AA = ZYTIGA®; ALK-P = fosfatasa alcalina; BPI = Cuestionario breve del dolor; C.I. = Intervalo de confianza; ECOG = Escala Eastern Cooperative Oncology Group; HR = razon de riesgo; LDH = Deshidrogenasa láctica; N.A. = Norte America; NE = No evaluable.

Además del incremento en supervivencia general, todos los objetivos secundarios favorecieron y fueron estadísticamente significativos después de ajustar como sigue:

Los pacientes que lo recibieron demostraron una respuesta significativamente mayor de PSA (definida como una reducción de la basal ≥ 50%), comparado con pacientes recibiendo placebo: 38% versus 10%, p < 0.0001.

La mediana del tiempo a la progresión del PSA fue de 10.2 meses para pacientes tratados y 6.6 meses para los pacientes tratados con placebo (HR = 0.580; 95% CI: [0.462, 0.728], p < 0.0001).

La mediana de supervivencia libre de progresión radiográfica fue de 5.6 meses para los pacientes tratados  y 3.6 meses para los pacientes que recibieron placebo (HR = 0.673; 95% CI: [0.585, 0.776], p < 0.0001).

Dolor: La proporción de pacientes con paliación del dolor fue estadísticamente significativa en el grupo comparado con el grupo de placebo (44% versus 27%, p = 0.0002). Se definió al paciente que respondió al dolor como aquel que tuvo al menos un 30% de reducción del cuestionario del dolor en las últimas 24 horas sin incremento en el uso de analgésicos, en dos evaluaciones separadas por dos semanas. Sólo los pacientes con un dolor = 4 y al menos una evaluación post-basal, fueron analizados (n = 512) para efectos de paliación.

Una menor proporción de pacientes tratados tuvo una progresión de dolor comparado con pacientes tomando placebo en 6 (22% vs. 28%), 12 (30% vs. 38%) y 18 meses (35% vs. 46%). La progresión de dolor fue definida como un incremento desde el inicio de ≥ 30% en la puntuación de intensidad del peor dolor BPI-SF en las 24 horas previas sin una disminución en la puntuación de uso de analgésicos observada en dos visitas consecutivas, o un incremento de ≥ 30% en la puntuación de uso de analgésicos observada en dos visitas consecutivas. El tiempo para la progresión del dolor en el percentil 25 fue de 7.4 meses en el grupo, frente a 4.7 meses en el grupo placebo.

Eventos óseos relacionados: Una proporción menor de pacientes en el grupo tuvo eventos óseos relacionados en comparación con el grupo de placebo a los 6 meses (18% vs. 28%), 12 meses (30% vs. 40%) y 18 meses (35% vs. 40%). El tiempo para el primer evento óseo relacionado en el percentil 25 en el grupo fue el doble que la del grupo de control en 9.9 meses frente a 4.9 meses. Un evento óseo relacionado se definió como una fractura patológica, compresión de la médula espinal, radiación paliativa al hueso o cirugía ósea.

Contraindicaciones:

No debe usarse ni ser prescrita en mujeres en ningún caso. Se contraindica en mujeres embarazadas o con potencial de embarazarse.

Embarazo y Lactancia:

Embarazo: Se contraindica en mujeres que están embarazadas o con potencial de estarlo.

No existen datos en humanos sobre el uso en el embarazo y no debe usarse en mujeres en edad reproductiva. El uso materno de un inhibidor del CYP17 puede producir cambios en los niveles hormonales que afecten el desarrollo fetal.

No se sabe si abiraterona o sus metabolitos están presentes en el semen. Se requiere el uso de un método de barrera (condón) si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada. Si el paciente tiene relaciones sexuales con una mujer en edad reproductiva, se requiere del uso de un condón u otro método de barrera combinado con algún otro método anticonceptivo.

Para evitar la exposición por descuido, las mujeres embarazadas o que podrían estarlo, no deben de manipular sin protección (guantes).

Uso durante la lactancia:  Actualmente no tiene indicación para su uso en mujeres.

Se desconoce si el acetato de abiraterona o sus metabolitos son excretados en la leche materna.

Reacciones Secundarias y Adversas:

En esta sección, se presentan las reacciones secundarias y adversas. Las reacciones adversas son eventos que se consideraron asociados, de forma razonable, con el uso de acetato de abiraterona, basado en la evaluación racional de la información disponible. No se puede establecer una relación causal de forma confiable en casos individuales. Ya que los estudios clínicos se conducen en condiciones variables, las tasas de reacciones adversas no pueden compararse con otros estudios de otros medicamentos y no necesariamente reflejan las tasas observadas en la práctica clínica. Las reacciones secundarias más frecuentes son edema periférico, potasemia, infección de vías urinarias, aumento de alanino aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, dispepsia, hematuria, hipertensión y fracturas.

Puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos como una consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción. En estudios fase 3 se observaron efectos mineralocorticoides esperados con mayor frecuencia en los pacientes tratados versus los pacientes tratados con placebo: hipopotasemia 18% versus 11%, hipertensión 15% versus 11% y retención de líquidos (edema periférico) 26% versus 20%, respectivamente. En los pacientes tratados se observaron hipopotasemia grado 3 y 4, e hipertensión grado 3 y 4 en el 4% y 2% de los pacientes, respectivamente. Los efectos mineralocorticoides se manejaron médicamente de forma exitosa. El uso concomitante de un corticosteroide disminuye la incidencia y severidad de esas reacciones adversas.

En un estudio fase 3 de pacientes con cáncer de próstata avanzado metastásico (estudio 301) que se encontraban en tratamiento con un agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) o fueron tratados previamente con orquidectomía, se administró a una dosis de 1000 mg en combinación con una dosis bajas de prednisona o prednisolona (10 mg diariamente) en el brazo del tratamiento activo y placebo más dosis baja de prednisona o prednisolona (10 mg diariamente) en el brazo control. Los pacientes incluidos en el estudio eran intolerantes o fallaron hasta dos esquemas previos de quimioterapia, uno de los cuales contenía un taxano. La duración promedio del tratamiento fue de 8 meses.

Las reacciones adversas secundarias que ocurrieron en el estudio 301 ≥ 1% (todos los grados) se muestran en la Tabla 1:

Tabla 1. Reacciones Adversas Secundarias en  1% de los pacientes en el Estudio 301a

Clase de Sistemas u Órganos Reacción Adversa

ZYTIGA® 1000 mg diariamente

con prednisona o prednisolona

n = 791b

Placebo con prednisona

o prednisolona

n = 394b

Todos los

grados

%

Grado 3

%

Grado 4

%

Todos los

Grados

%

Grado 3

%

Grado 4

%

Alteraciones generales y Condiciones del Sitio de Administración

Edema periférico

25

1

< 1

17

1

0

Alteraciones del Metabolismo y Nutrición

Hipopotasemia

17

3

< 1

8

1

0

Hipertrigliceridemia

1

< 1

0

0

0

0

Infecciones e Infestaciones

Infección de vías urinarias

12

2

0

7

1

0

Alteraciones Hepatobiliares

Incremento de la alanina

aminotransferasa

3

1

0

1

< 1

< 1

Desórdenes Vasculares

Hipertensión

9

1

0

7

< 1

0

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos

Fracturasc

6

1

< 1

2

0

0

Alteraciones Cardiacas

Insuficiencia cardiacac

2

2

< 1

1

0

< 1

Angina de pecho

1

< 1

0

1

0

0

Arritmia

1

0

0

0

0

0

Fibrilación auricular

2

1

0

1

1

0

Taquicardia

3

0

0

2

0

0

a Todos los pacientes se encontraban recibiendo un agonista LHRH o fueron orquidectomizados.

b n = pacientes evaluados para seguridad.

c Incluye todas las fracturas con excepción de fracturas patológicas.

d La insuficiencia cardiaca incluye insuficiencia cardiaca congestiva, falla del ventrículo izquierdo y disminución de la fracción de eyección.

En un segundo estudio clínico controlado por placebo, multicéntrico, de fase 3 (estudio 302), en pacientes asintomáticos, o con síntomas leves o en pacientes que no han recibido quimioterapia con cáncer de próstata metastásico avanzado que estuvieron utilizando un agonista LHRH o fueron previamente tratados con orquiectomía con niveles de testosterona menores a 50 ng/ml, fue también administrada a dosis de 1000 mg diarios en combinación con bajas dosis de prednisona o prednisolona de 10 mg diarios en el brazo del tratamiento activo. El placebo y las bajas dosis de prednisona o prednisolona de 10 mg diarios fueron dados a los pacientes de control. La duración media del tratamiento en estudio 302 fue de 13.8 meses. Las reacciones adversas debidas en el estudio 302 que se produjeron a una tasa de = 1% (todos los grados) son mostradas en la Tabla 2.

Reacciones adversas al fármaco en  1% de los pacientes en un estudio de fase tres (estudio 302)a

 

1000 mg diarios de ZYTIGA® con

prednisona o prednisolona

n = 542b

Placebo con prednisona

o prednisolona

n = 540b

Grupo sistémico

Reacción adversa al fármaco

Todos los grados

%

Grado 3

%

Grado 4

%

Todos los grados

%

Grado 3

%

Grado 4

%

Trastornos gastrointestinales

Dispepsia

11

0

0

5

< 1

0

Trastornos hepatobiliares

Aumento de alanina aminotransferasa

12

5

1

5

1

< 1

Aumento de aspartato aminotrasferasa

11

3

0

5

1

0

Trastornos renales y urinarios

Hematuria

10

1

0

6

1

0

a Todos los pacientes estaban usando un agonista LHRH o se habían sometido la orquiectomía.

b n = pacientes evaluados para seguridad.

Las reacciones secundarias más frecuentes que dieron como resultado la descontinuación del medicamento en los datos combinados de estudios de fase 3 fueron elevaciones de la alanina aminotransferasa y el incremento de aspartato aminotransferasa (cada una en < 1% de los pacientes que lo tomaron).

La insuficiencia suprarrenal como reacción secundaria, sucedió en los estudios clínicos fase 3 en 0.5% en pacientes que lo tomaron y a una tasa del 0.2% en los pacientes que tomaban placebo.

En los estudios fase 3, 73% de los pacientes eran mayores de 65 años y 30% fueron mayores de 75 años. No se observaron diferencias en la seguridad entre los pacientes mayores y los más jóvenes.

Efectos Cardiovasculares: Ambos estudios fase 3 excluyeron pacientes con hipertensión descontrolada, enfermedades cardiacas significativas tales como infarto al miocardio, eventos trombóticos arteriales en los 6 meses previos, angina severa o inestable, insuficiencia cardiaca clase III o IV según la New York Heart Association(NYHA) (estudio 301) o insuficiencia cardiaca de clase II a IV (estudio 302) o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50%. Los pacientes incluidos (los de tratamiento activo y los que recibieron placebo) recibieron tratamiento concomitante de deprivación androgénica predominantemente con agonistas de LHRH, que se ha asociado con diabetes mellitus, infarto al miocardio, eventos cerebro-vasculares y muerte súbita de origen cardiaco. La incidencia de reacciones secundarias cardiovasculares en estudios fase 3 en pacientes contra pacientes tomando placebo fueron los siguientes: fibrilación auricular, el 3.4% vs. 3.4%, taquicardia 2.8% vs. 1.7%, angina de pecho 1.9% vs. 0.9%, insuficiencia cardiaca 1.9% vs. 0.6% y arritmia 1.1% vs. 0.4%.

Hepatotoxicidad: Se ha reportado hepatotoxicidad asociada con elevación de la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina total en pacientes tratados. En los estudios clínicos, las elevaciones de las pruebas de función hepática (ALT o AST mayor > 5 veces de su límite superior normal o incrementos de la billirrubina > 1.5 de su límite superior normal) se reportaron aproximadamente en 4% de los pacientes que recibieron típicamente durante los primeros 3 meses del inicio del tratamiento. En el estudio clínico 301, los pacientes cuyas cifras basales de ALT o AST se encontraron alteradas, fueron los que presentaron elevación de las pruebas de función hepática en comparación con aquellos que tenían valores basales normales al inicio del estudio. Cuando se observaron elevaciones de ALT o AST > 5 por arriba del límite superior normal, o elevaciones de la bilirrubina > 3 por arriba del límite superior normal, se suspendió de forma temporal o permanente. En dos instancias los incrementos de las pruebas de función hepática ocurrieron de forma marcada. Estos dos pacientes con función hepática basal normal, presentaron elevaciones de ALT o AST de 15 a 40 veces por arriba del límite superior normal y elevaciones de bilirrubina de 2 a 6 veces por arriba del límite superior normal. Posterior a la descontinuación, ambos pacientes presentaron normalización de las pruebas de función hepática y en un paciente se reinició el tratamiento sin recurrencia de las elevaciones.

En el estudio 302, las elevaciones de grado 3 o 4 ALT o AST fueron observadas en 35 (6.5%) pacientes tratados. Las elevaciones de aminotransferasa resolvieron en todo menos en 3 pacientes (2 con nuevas metástasis hepáticas múltiples y 1 con elevaciones AST aproximadamente 3 semanas después de la última dosis). Las suspensiones del tratamiento debido al aumento de ALT y AST fueron reportadas en 1.7% y 1.3% de pacientes tratados con  y 0.2% y 0% de pacientes tratados con placebo, respectivamente. No se reportaron muertes debido al evento de hepatotoxicidad.

En los estudios clínicos, el riesgo de hepatotoxicidad fue mitigado mediante la exclusión de pacientes con hepatitis o alteraciones significativas de las pruebas de función hepática. En el estudio 301, los pacientes con niveles basales de ALT y AST ≥ 2.5 del límite superior normal en ausencia de metástasis hepáticas y > 5 veces del límite superior normal si las metástasis fueron excluidos. En los estudio 302, pacientes incluidos en ensayos con metástasis hepáticas no fueron elegibles y se excluyó a los pacientes con ALT y AST de línea base = 2.5 del límite superior normal. Las anormalidades de las pruebas de función hepática que se desarrollaron en pacientes que participaron en los estudios clínicos, se manejaron de forma estricta con interrupción del medicamento y permitiendo el retratamiento sólo después de que los valores regresaran al basal para el paciente. Los pacientes con elevaciones de ALT o AST > 20 veces del valor normal, no reiniciaron el tratamiento. Se desconoce la seguridad del retratamiento en ese grupo de pacientes. No se conoce el mecanismo de hepatotoxicidad asociado.

Experiencia post-marketing: Debajo se describen las reacciones adversas del fármaco identificadas durante la experiencia post-marketing en base a reportes espontáneos. Las frecuencias se proporcionan de acuerdo a la siguiente convención:

Infrecuente ≥ 1/1000 y < 1/100, Raro ≥ 1/10000 y < 1/1000.

Grupo Sistémico/Clase: Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales.

Raro: Alveolitis Alérgica.

Grupo Sistémico/Clase: Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo.

Infrecuente: Rabdomiólisis, miopatía.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Carcinogénesis y mutagénesis: El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en un estudio de 6 meses en ratón transgénico (Tg.rasH2). En un estudio de carcinogenicidad de 24 meses en la rata, el acetato de abiraterona incrementó la incidencia de neoplasias celulares intersticiales en los testículos. Este hallazgo se considera relacionado con la acción farmacológica de la abiraterona y la rata específica. El acetato de abiraterona no fue carcinogénico en ratas hembra.

Acetato de abiraterona y abiraterona carecían de potencial genotóxico en el panel estándar de pruebas de genotoxicidad, incluyendo un ensayo de mutación inversa en bacterias in vitro (prueba de Ames), un test de aberración cromosómica in vitro en mamíferos (utilizando linfocitos humanos) y un ensayo de micronúcleos in vivo en ratas.

Toxicidad Reproductiva: En estudios de fertilidad en ratas macho y hembra, el acetato de abiraterona disminuyó la fertilidad, que es completamente reversible en 4 a 16 semanas después de que el acetato de abiraterona se detuvo.

En un estudio de toxicidad para el desarrollo en la rata, el acetato de abiraterona afectó el embarazo, incluyendo la reducción de peso fetal y la supervivencia. Los efectos en los órganos genitales externos fueron observados cuando el acetato de abiraterona no fue teratogénico.

En estos estudios de fertilidad y de desarrollo de toxicidad realizados en ratas, los efectos estaban relacionados con la actividad farmacológica de la abiraterona.

Alteración En Los Resultados De Pruebas De Laboratorio:

Provoca hipopotasemia como una consecuencia farmacodinámica de su mecanismo de acción. El uso concomitante de un corticosteroide disminuye la incidencia y severidad de esas reacciones adversas.

Las reacciones secundarias más frecuentes que dieron como resultado la descontinuación del medicamento fueron elevaciones de la alanino aminotransferasa e insuficiencia cardiaca (cada una en < 1% de los pacientes).

Se ha reportado hepatotoxicidad asociada con elevación de la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y bilirrubina total en pacientes tratados. En los estudios clínicos, las elevaciones de las pruebas de función hepática (ALT o AST mayor > 5 veces de su límite superior normal o incrementos de la bilirrubina > 1.5 de su límite superior normal) se reportaron aproximadamente en 4% de los pacientes que recibieron típicamente durante los primeros 3 meses del inicio del tratamiento.

Las pruebas de función hepática anormales que se desarrollaron en pacientes que participaron en los estudios clínicos se manejaron de forma estricta con interrupción del medicamento y permitiendo el re-tratamiento sólo después de que los valores regresaran al basal para el paciente. Los pacientes con elevaciones de ALT o AST > 20 veces del valor normal, no reiniciaron el tratamiento. Se desconoce la seguridad del re-tratamiento en ese grupo de pacientes. No se conoce el mecanismo de hepatotoxicidad asociado.

Interacciones Medicamentosas y De Otro Género:

Efecto del alimento en acetato de abiraterona: La administración con alimentos incrementa de forma significativa la absorción de acetato de abiraterona. Tras la administración de una sola dosis en individuos sanos, la Cmax y el AUC (por sus siglas en inglés Area Under the Curve) se aumentaron entre ˜7 y ˜5 veces más, respectivamente, con alimentos bajos en calorías, asimismo cuando se administró con alimentos altos en calorías aumentaron entre ˜10 y˜17 veces en comparación con un estado de ayuno. La eficacia y seguridad  administrado con alimentos no se ha establecido.

No debe de tomarse con alimentos.

Interacciones con otros fármacos:

Capacidad para afectar la exposición de otros fármacos: Abiraterona es un inhibidor de las enzimas hepáticas CYP2D6 y CYP2C8.

En el mismo estudio para determinar los efectos de acetato de abiraterona (más prednisona) en dosis única del sustrato de CYP2D6 dextrometorfano, la exposición sistémica (AUC) de dextrometorfano, se incrementó aproximadamente en un 200%. El AUC24 para dextrorfano, el metabolito activo de dextrometorfano, se incrementó aproximadamente en un 33%.

Se recomienda tener precaución cuando se administra con medicamentos activados o metabolizados por CYP2D6, particularmente con medicamentos que tienen un índice terapéutico estrecho. La reducción de dosis de medicamentos con un índice terapéutico estrecho, metabolizados por el CYP2D6, debe considerarse. Ejemplos de medicamentos metabolizados por CYP2D6 son tioridazina, beta bloqueadores como metoprolol, propranolol, desipramina, venlafaxina, haloperidol, risperidona, proprafenona, lecanida, codeína, oxicodeína y tramadol.

En un estudio clínico para determinar los efectos de acetato de abiraterona (más prednisona) en dosis única del sustrato de CYP1A2 teofilina, no se encontró un incremento de la exposición sistémica de teofilina.

En un estudio de interacción farmacológica con CYP2C8 en sujetos sanos, el AUC de pioglitazona aumentó en 46% y el AUC de M-III y M-IV, metabolitos activos de pioglitazona, disminuyeron en 10% cada uno, cuando se administró pioglitazona junto con una dosis única de 1000 mg de acetato de abiraterona. Aunque estos resultados indican que no se anticipan aumentos de relevancia clínica en la exposición cuando se combina con fármacos eliminados sobre todo mediante CYP2C8, los pacientes deben ser monitoreados en busca de signos de toxicidad relacionados al sustrato CYP2C8 con un índice terapéutico estrecho si se utiliza concomitantemente.

Capacidad de otros fármacos para afectar la exposición a abiraterona: En un estudio de farmacocinética clínica de sujetos sanos pretratados con un inductor potente de CYP3A4 (rifampicina 600 mg diariamente por 6 días) seguido de una sola dosis de acetato de abiraterona de 1000 mg, el AUC plasmático de acetato de abiraterona, disminuyó en un 55%.

Los inductores potentes de CYP3A4 (ej., fenitoína, carbamacepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina y fenobarbital) deben evitarse durante el tratamiento o deben ser usados con una evaluación cuidadosa de su eficacia clínica.

En un estudio separado de interacción farmacocinética en pacientes sanos, la coadministración con ketoconazol, un inhibidor potente de CYP3A4, no se demostró un efecto clínico significativo en la farmacocinética de abiraterona.

No existen datos clínicos sobre el uso concomitante con medicamentos metabolizados por CYP2C8.

No hay registros de interacción debido a que no hay una afinidad con ninguna isoforma en el caso de bloqueadores AT1 como olmesartán, telmisartán, valsartán y candesartán.

Precauciones y Advertencias:

Hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos por exceso de mineralocorticoides: Puede causar hipertensión, hipopotasemia y retención de líquidos (edema periférico) (véase Reacciones secundarias y adversas), como consecuencia del incremento de los niveles mineralocorticoides que resultan de la inhibición de CYP17. La coadministración conjunta de corticoesteroide suprime el accionamiento de la hormona adrenocorticotrópica (HACT), resultando en una reducción en la incidencia y gravedad de estas reacciones adversas. Se requiere precaución en el tratamiento de pacientes cuyas condiciones médicas subyacentes puedan verse comprometidas con los incrementos de la presión arterial, hipopotasemia o retención de fluidos p. ej., aquellos con insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio reciente o arritmia ventricular.

debe ser utilizado con precaución en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. La seguridad en pacientes con fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50%, según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA) Clase III o IV (en el estudio 301) o NYHA Clase II a IV (en el estudio 302), no se ha establecido. Previo al tratamiento, se debe tener un control adecuado de la hipertensión y se debe corregir la hipopotasemia. Las cifras tensionales, el nivel de potasio sérico y la retención de líquidos (edema periférico) deben vigilarse al menos de forma mensual.

Hepatotoxicidad y disfunción hepática: Se observaron incrementos marcados en los niveles de enzimas hepáticas que llevaron a la descontinuación o modificación de la dosis en estudios clínicos controlados. Se deben medir los niveles séricos de transaminasas y bilirrubinas previo al inicio de tratamiento, cada dos semanas por los primeros tres meses y posteriormente de forma mensual. Si se presentan síntomas o signos que sugieran hepatotoxicidad, se deben medir las transaminasas inmediatamente. Si en cualquier momento, el nivel de ALT o AST se eleva más de 5 veces del límite superior normal, o la bilirrubina se eleva más allá de 3 veces del límite superior normal, el tratamiento debe interrumpirse de inmediato y debe vigilarse la función hepática de forma cercana.

El retratamiento sólo debe de iniciarse únicamente cuando las pruebas de función hepática hayan regresado a sus niveles basales y con previo ajuste de dosis.

Si el paciente desarrolla hepatotoxicidad severa (ALT o AST 20 veces por arriba del límite superior normal) en cualquier momento durante el tratamiento, se debe descontinuar y el paciente no debe reiniciar el tratamiento.

No existen datos sobre la seguridad y eficacia de dosis múltiples de acetato de abiraterona cuando se administra en pacientes con disfunción hepática moderada o severa (Child Pugh Clase B o C). No se puede predecir un ajuste de dosis. Debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada sólo si el beneficio sobrepasa el posible riesgo. No debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Supresión de corticosteroides y suplementación en caso de situaciones de estrés: Se recomienda precaución y vigilancia para el caso en que se desarrolle insuficiencia adrenocortical en pacientes que deban suspender el uso de prednisona o prednisolona. Si se continúa después de que suspendan los corticosteroides, deben de vigilarse los síntomas de exceso de mineralocorticoides en el paciente.

En pacientes que estén recibiendo prednisona o prednisolona, que se encuentren bajo un estrés mayor del habitual, está indicado el incremento en la dosis de corticosteroide durante y posterior a la situación de estrés.

Uso concomitante con Quimioterapia: La seguridad y eficacia con el uso concomitante y quimioterapia citotóxica no han sido establecidas.

Administración con alimentos: La administración con alimentos, incrementa de forma significativa la absorción de acetato de abiraterona. Tras la administración de una sola dosis en individuos sanos, la Cmax y el AUC (por sus siglas en inglés Area Under the Curve), se aumentaron entre ˜7 y ˜5 veces más, respectivamente, con alimentos bajos en calorías; así mismo cuando se administró con alimentos altos en calorías, aumentaron entre ˜10 y˜17 veces en comparación con un estado de ayuno. La eficacia y seguridad administrada con alimentos, no se ha establecido. No debe de tomarse con alimentos.

Efectos en la habilidad de conducir y uso de maquinarias: No se realizaron estudios sobre el efecto en la habilidad de conducir o uso de maquinarias. No está previsto que pueda afectar la habilidad de conducir o usar maquinarias.

Dosis y Vía De Administración:

La dosis recomendada es 1000 mg (cuatro tabletas de 250 mg) como dosis única que no debe consumirse con los alimentos.Debe tomarse al menos dos horas después de los alimentos y no se deben tomar alimentos al menos una hora después. Las tabletas deben de tragarse completas con agua.

Se usa en combinación con dosis bajas de prednisona o prednisolona. La dosis recomendada de prednisona o prednisolona es de 10 mg diarios.

Las transaminasas séricas y bilirrubina deben medirse previo al inicio del tratamiento, cada dos semanas durante los primeros tres meses de tratamiento y posteriormente de forma mensual. La presión sanguínea, niveles de potasio sérico y retención de líquidos (edema periférico), deben evaluarse de forma mensual.

Disfunción Hepática: No se requiere ajuste de dosis en pacientes con disfunción hepática leve. No existen datos sobre eficacia clínica y seguridad de múltiples dosis de acetato de abiraterona cuando se administra a pacientes con disfunción hepática moderada o severa (Child Pugh Clase B o C). No se puede predecir un ajuste de dosis.Debe usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática moderada sólo si el beneficio sobrepasa los posibles riesgos.No debe usarse con disfunción hepática moderada o severa preexistente (ver sección de Hepatotoxicidad).

Para aquellos pacientes que desarrollan hepatotoxicidad durante el tratamiento (incrementos de alanina aminotransferasa [ALT] o aspartato aminotransferasa [AST] 5 veces por arriba del límite superior normal, o incrementos de bilirrubinas 3 veces por arriba del valor normal) se debe suspender el tratamiento hasta que se regularice la función hepática normal.

El retratamiento posterior al descenso de las pruebas de función hepática a la línea basal, puede darse a una dosis reducida de 500 mg (dos tabletas) una vez al día. Para aquellos pacientes en retratamiento, se deben vigilar las cifras de transaminasas y bilirrubina al menos cada dos semanas por tres meses y de forma mensual posteriormente. Si la hepatotoxicidad recurre con la dosis reducida 500 mg diarios, se debe descontinuar el tratamiento. Las dosis reducidas no deben tomarse con alimentos.

Si el paciente desarrolla hepatotoxicidad (ALT o AST 20 veces por arriba del límite normal) en cualquier momento durante el tratamiento, debe descontinuarse y no se debe reiniciar el tratamiento.

Insuficiencia renal: No es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con deterioro de función renal.

Manifestaciones y Manejo De La Sobredosificación o Ingesta Accidental:

La experiencia de sobredosis en humanos es limitada. No existe un antídoto específico. En el caso de presentarse una sobredosis, la administración de debe detenerse y deben darse medidas generales de soporte, incluyendo monitorización para la presencia de arritmias. Se debe evaluar la función hepática.

Recomendaciones De Almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

Información Adicional:

No debe usarse ni ser prescrita en mujeres en ningún caso. Mujeres que están o pudieran estar embarazadas no deberán manipularlo sin guantes. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser prescrito por un médico especialista en oncología. Literatura exclusiva para el médico.

Reporte las sospechas de reacción adversa al correo:

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JANSSEN-CILAG, S.A. de C.V.

Carret. Federal México-Puebla Km. 81.5

San Mateo Capultitlán, C.P. 74160

Huejotzingo, Puebla, México

Reg. Núm. 241M2012, SSA IV

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