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Jardianz Duo

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Presentación:

Caja Con 30  o 60  Tabletas de 5 mg / 850 mg,

Caja Con 30 o 60 Tabletas de 5 mg / 1,000 mg 

Caja Con 30 o 60 Tabletas de 12.5 mg / 850 mg

Caja Con 30 o 60  Tabletas de 12.5 mg / 1,000 mg

''La autoprescripción representa un riesgo para la salud'', Cofepris.

 

Fórmula:

Empagliflozina5, 5, 12.5 y 12.5 mg

Clorhidrato de metformina 850, 1,000, 850 y 1,000 mg

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Indicaciones:

Jardianz® Duo es un medicamento de marca (no genérico). Sirve para tratamiento complementario al régimen de dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2.

• Cuando el tratamiento con empagliflozina y metformina resulta adecuado.

• En los que no se logra un control adecuado con monoterapia con metformina o empagliflozina.

• En los que no se logra un control adecuado con empagliflozina o metformina en combinación con otros hipoglucemiantes, incluida la insulina (véase Estudios clínicos).

• Que ya están recibiendo tratamiento con empagliflozina y metformina coadministradas como tabletas con cada fármaco por separado.

Este producto es de venta con receta y su médico tratante debe señalarle la dosis de consumo Indicaciones y contraindicaciones aprobadas por el registro COFEPRIS Y PLM.

Propiedades Farmacéuticas: 

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Los resultados de los estudios de bioequivalencia realizados en sujetos sanos demostraron que las tabletas combinadas (empagliflozina/clorhidrato de metformina) de 5 mg/850 mg, 5 mg/1,000 mg, 12.5 mg/850 mg y 12.5 mg/1,000 mg son bioequivalentes a la coadministración de las correspondientes dosis de empagliflozina y metformina como tabletas individuales.

La administración de 12.5 mg de empagliflozina/1,000 mg de metformina en estado posprandial condujo a una reducción de 9% en el AUC (área bajo la curva) y a una reducción de 28% en la Cmáx. correspondientes a empagliflozina, en comparación con la administración en ayunas. En el caso de la metformina, el AUC se redujo 12% y la Cmáx. se redujo 26% en comparación con la administración en ayunas. El efecto observado de los alimentos en relación con la empagliflozina y con la metformina no se considera relevante desde el punto de vista clínico. No obstante ello, en vista de que se recomienda que la metformina se administre junto con las comidas, también se propone la administración junto con las comidas en el caso de Jardianz® DUO.

Los datos que se brindan a continuación son hallazgos de estudios realizados con empagliflozina o metformina en forma individual.

Empagliflozina:

Absorción: La farmacocinética de empagliflozina ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos y en pacientes con DMT2. Tras la administración por vía oral, la empagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas pico alcanzadas en una mediana de tmáx. de 1.5 horas posdosis. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas se redujeron siguiendo un patrón bifásico con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. Los valores plasmáticos medios en estado de equilibrio dinámico para AUC y Cmáx. fueron 1,870 nmol·h y 259 nmol/L con empagliflozina 10 mg y 4,740 nmol·h/L y 687 nmol/L con empagliflozina 25 mg una vez al día, respectivamente. La exposición sistémica de la empagliflozina se incrementó de manera proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de las dosis únicas de empagliflozina fueron similares a aquellos del estado de equilibrio dinámico, lo que sugiere una farmacocinética lineal en lo que al tiempo se refiere. No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

La farmacocinética de dosis de 5 mg de empagliflozina administradas dos veces al día y de dosis de 10 mg de empagliflozina administradas una vez al día se comparó en sujetos sanos. La exposición total (AUCss) de empagliflozina a lo largo de un periodo de 24 horas con dosis de 5 mg administradas dos veces al día fue similar a la observada en el caso del régimen de dosis de 10 mg administradas una vez al día. Tal como se esperaba, el régimen de dosis de empagliflozina 5 mg administradas dos veces al día en comparación con el régimen de dosis de empagliflozina de 10 mg administradas una vez al día condujo a valores más bajos de Cmáx. y a valores más altos de concentración plasmática valle (Cmín.) de empagliflozina.

La administración de 25 mg de empagliflozina tras la ingesta de una comida de alto contenido de grasas y alto contenido calórico condujo a un ligero descenso de la exposición; el AUC se redujo en aproximadamente 16% y la Cmáx. se redujo en aproximadamente 37%, en comparación con los valores preprandiales registrados en ayunas. Este efecto de la ingesta de alimentos que se observó sobre la farmacocinética de la empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, con lo cual la empagliflozina puede tomarse con las comidas o alejado de ellas.

Distribución: El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio dinámico se estimó en un valor de 73.8 L, sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, el particionamiento en los glóbulos rojos fue de aproximadamente 36.8% y el índice de unión a las proteínas plasmáticas fue de 86.2%.

Metabolismo: No se identificó ningún metabolito mayor de la empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (glucurónidos 2-O-, 3-O- y 6-O). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos de 10% del total del material relacionado con el fármaco. Los estudios in vitrosugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los humanos es la glucuronidación a través de las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7.

Eliminación: La semivida de eliminación terminal aparente de la empagliflozina se estimó en un valor de 12.4 horas, y la depuración oral aparente fue de 10.6 L/h sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional. Las variabilidades intersujeto y residuales de la depuración oral de la empagliflozina fueron de 39.1 y de 35.8%, respectivamente. Con un régimen de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico de la empagliflozina se alcanzaron para la quinta dosis. En concordancia con su semivida, en el estado de equilibrio dinámico se observó una acumulación de hasta 22%, con respecto al AUC plasmático. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente 95.6% de la radiactividad relacionada con el fármaco fue eliminada en las heces (41.2%) o en la orina (54.4%). La mayor parte de la radiactividad relacionada con el fármaco recuperada en las heces correspondía al fármaco original inalterado y aproximadamente la mitad de la radiactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina era fármaco original inalterado.

Metformina:

Absorción: Tras una dosis oral de metformina, el Tmáx. se alcanza en 2.5 horas. La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 850 mg de clorhidrato de metformina es de aproximadamente 50-60% en los sujetos sanos. Luego de una dosis oral, la fracción no absorbida recuperada en las heces fue de 20-30%.

Tras la administración oral, la absorción del clorhidrato de metformina es saturable e incompleta. Se presume que la farmacocinética de la absorción del clorhidrato de metformina es no lineal.

Con las dosis y los regímenes posológicos recomendados del clorhidrato de metformina, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico se alcanzan dentro de un lapso de 24 a 48 horas y por lo general son inferiores a 1 µg/ml. En los estudios clínicos controlados, los niveles plasmáticos máximos (Cmáx.) del clorhidrato de metformina no superaron los 5 µg/ml ni siquiera con las dosis máximas.

La ingesta de alimentos reduce el grado de absorción y demora ligeramente la absorción del clorhidrato de metformina. Luego de la administración de una dosis de 850 mg, se observó una concentración plasmática pico 40% más baja, un descenso de 25% en el AUC y una prolongación de 35 minutos en el tiempo hasta la concentración plasmática pico. Se desconoce la relevancia clínica de estos descensos.

Distribución: El grado de unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. El clorhidrato de metformina experimenta partición hacia los eritrocitos. El valor pico en sangre es menor que el pico plasmático y aparece aproximadamente en el mismo tiempo. Es muy probable que los glóbulos rojos representen un compartimiento de distribución secundario. El volumen medio de distribución (Vd) se ubicó en el rango de 63 a 276 L.

Metabolismo: El clorhidrato de metformina se excreta principalmente inalterado en la orina. No se han identificado metabolitos en los humanos.

Eliminación: La depuración renal del clorhidrato de metformina es > 400 ml/min, lo que indica que el clorhidrato de metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Luego de una dosis oral, la semivida de eliminación terminal aparente es de aproximadamente 6.5 horas. En presencia de un deterioro de la función renal, la depuración renal se reduce en forma proporcional a la disminución de la depuración de creatinina y, por lo tanto, la semivida de eliminación se prolonga, lo que conduce a niveles incrementados de clorhidrato de metformina en el plasma.

Propiedades farmacológicas:

Grupo farmacoterapéutico: Combinaciones de fármacos hipoglucemiantes orales, código ATC: A10BD20.

Modo de acción: La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible y altamente potente del SGLT-2, con un valor de IC50 de 1.3 nM. Tiene una selectividad 5,000 veces mayor frente al SGLT-1 humano (IC50 de 6,278 nM), responsable de la absorción de glucosa en los intestinos. También se demostró una elevada selectividad para otros transportadores de glucosa (GLUT) responsables de la homeostasis de la glucosa en los diferentes tejidos.

La expresión de SGLT-2 en los riñones es elevada, mientras que en otros tejidos este transportador está ausente o su expresión es muy baja. Este transportador es el principal responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular hacia el torrente sanguíneo. En los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DMT2) e hiperglucemia, la cantidad de glucosa que se filtra y se reabsorbe es mayor.

La empagliflozina mejora el control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 mediante la reducción de reabsorción de glucosa renal. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo glucurético varía en función de la concentración de glucosa en sangre y el índice de filtración glomerular mediante la inhibición del SGLT-2 en los pacientes con DMT2 e hiperglucemia, el exceso de glucosa se excreta a través de la orina.

En los pacientes con DMT2, la excreción de glucosa urinaria se incrementó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y se mantiene durante el lapso de 24 horas que media entre las dosis. El aumento de la excreción de glucosa urinaria se mantuvo al final del periodo de tratamiento de 4 semanas, con un valor promedio de aproximadamente 78 g/día con dosis de empagliflozina de 25 mg administradas en una toma diaria. Este incremento de la excreción de glucosa urinaria condujo a una reducción inmediata de los niveles de glucosa plasmática en los pacientes con DMT2.

La empagliflozina mejora los niveles plasmáticos de glucosa tanto preprandiales como posprandiales.

El mecanismo de acción de la empagliflozina es independiente de la función de las células beta y la vía metabólica de insulina, y esto contribuye a que el riesgo de hipoglucemia con este fármaco sea bajo.

Se observó una mejoría de los marcadores sustitutos de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-ß (Homeostasis Model Assessment-B) y el cociente proinsulina-insulina. Además, la excreción de glucosa urinaria desencadena un fenómeno de pérdida calórica, asociado con pérdida de grasa corporal y reducción del peso corporal.

La glucosuria que se observa con la empagliflozina está acompañada de una ligera diuresis que podría contribuir a una reducción moderada y sostenida de la presión arterial.

La metformina es una biguanida con efectos antihiperglucémicos, que reduce los valores de glucosa plasmática tanto basales como posprandiales. Este fármaco no estimula la secreción de insulina y, por ende, no provoca hipoglucemia.

El clorhidrato de metformina puede actuar a través de 3 mecanismos de acción:

1. Reducción de la producción de glucosa hepática, mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis.

2. En los músculos, incrementando la sensibilidad a la insulina, lo cual se traduce en una mejor captación y utilización de la glucosa periférica.

3. Retardo de la absorción intestinal de la glucosa.

El clorhidrato de metformina estimula la síntesis de glucógeno intracelular a través de su acción sobre la glucógeno sintasa.

El clorhidrato de metformina aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos de transportadores de glucosa (GLUTs) de membrana conocidos hasta la fecha.

En los humanos, independientemente de su acción sobre la glucemia, el clorhidrato de metformina ejerce efectos favorables sobre el metabolismo de los lípidos. Esto ha sido demostrado en dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados a mediano o largo plazo: el clorhidrato de metformina reduce los niveles de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.

Poblaciones específicas:

Empagliflozina.

Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (tasa de filtración glomerular estimada: 60 a < 90 ml/min/1.73 m2), moderada (eGFR: 30 a < 60 ml/min/1.73 m2), severa (eGFR: < 30 ml/min/1.73 m2) y en los pacientes con falla renal/enfermedad renal en estadio final (ESRD), el valor de AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente 18, 20, 66 y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron similares en los sujetos con insuficiencia renal moderada y en los sujetos con falla renal/ESRD en comparación con los pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron aproximadamente 20% más altos en los sujetos con insuficiencia renal leve y severa en comparación con los sujetos con función renal normal. En concordancia con el estudio de fase I, el análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral aparente de la empagliflozina se redujo con un descenso en el eGFR que condujo a un incremento en la exposición al fármaco. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia renal sobre la base de los datos de farmacocinética observados.

Insuficiencia hepática: En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y severa de acuerdo con la clasificación de Child-Pugh, el AUC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente 23, 47 y 75% y la Cmáx. se incrementó aproximadamente 4, 23 y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. No se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia hepática sobre la base de los datos de farmacocinética observados.

Índice de masa corporal (BMI): No se requiere ningún ajuste de la posología en función del índice de masa corporal (body mass index, BMI). El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Sexo: No se requiere ningún ajuste de la posología en función del sexo. El sexo no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Raza: No se requiere ningún ajuste de la posología en función de la raza. Sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional, se estimó que el AUC fue 13.5% más alto en los pacientes asiáticos con un BMI de 25 kg/m2 en comparación con los pacientes de raza no asiática con un BMI de 25 kg/m2.

Pacientes geriátricos: La edad no tuvo ninguna repercusión clínicamente significativa sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Pacientes pediátricos: No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la empagliflozina en pacientes pediátricos.

Metformina:

Insuficiencia renal: Los datos disponibles de sujetos con insuficiencia renal moderada son escasos y no pudo hacerse una estimación confiable de la exposición sistémica a la metformina en este subgrupo en comparación con sujetos con función renal normal. Por ende, la dosis deberá adaptarse según consideraciones de eficacia clínica/tolerabilidad.

Pacientes pediátricos:

Estudio de dosis únicas: Tras la administración de dosis únicas de metformina de 500 mg, los pacientes pediátricos han evidenciado un perfil farmacocinético similar al observado en adultos sanos.

Estudio de dosis múltiples: Tras la administración de dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 7 días en pacientes pediátricos, la concentración plasmática pico (Cmáx.) y la exposición sistémica (AUC0-t) fueron aproximadamente 33 y 40% más bajas, respectivamente, en comparación con adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días. Este aspecto tiene una relevancia clínica limitada, puesto que la dosis se ajusta en forma individual para cada caso en particular en función del control glucémico logrado.

Eficacia y seguridad clínica:

Un total de 4,704 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en 7 estudios clínicos doble ciego con control de placebo o activo, de un mínimo de 24 semanas de duración, de los cuales 1,109 pacientes recibieron empagliflozina 10 mg y 1,863 recibieron empagliflozina 25 mg como complemento de una terapia de metformina. De ellos, un total de 794 pacientes estaban recibiendo metformina más terapia de insulina, de los cuales 266 pacientes recibieron empagliflozina 10 mg y 264 recibieron empagliflozina 25 mg como terapia complementaria.

Un total de 1,360 pacientes sin tratamiento previo con diabetes tipo 2 fueron tratados durante 24 semanas en un estudio doble ciego de diseño factorial: 680 pacientes recibieron empagliflozina (12.5 o 5 mg) en combinación con metformina (1,000 o 500 mg) dos veces al día, 167 pacientes recibieron empagliflozina 25 mg una vez al día, 172 pacientes recibieron empagliflozina 10 mg una vez al día, 170 pacientes recibieron metformina 1,000 mg dos veces al día y 171 pacientes recibieron metformina 500 mg dos veces al día.

El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina con o sin otro régimen de base (pioglitazona, sulfonilurea, inhibidores de la DPP-4 e insulina) condujo a mejorías clínicamente relevantes en los valores de HbA1c, glucosa plasmática en ayunas (FPG, peso corporal y presión arterial sistólica y diastólica. La administración de empagliflozina 25 mg condujo a una mayor proporción de pacientes que alcanzaron el valor objetivo de HbA1c de menos de 7% y a un menor número de pacientes que requirieron rescate glucémico en comparación con empagliflozina 10 mg y placebo. Hubo una mejoría clínicamente significativa en los valores de HbA1c en todos los subgrupos de sexo, raza, región geográfica, tiempo desde el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2 e índice de masa corporal. En los pacientes de 75 años de edad o más, se observaron reducciones numéricamente menores en los valores de HbA1c con el tratamiento de empagliflozina. La presencia de valores más elevados de HbA1c en el nivel basal estuvo asociada con una mayor reducción de la HbA1c.

La empagliflozina en combinación con la metformina en pacientes sin tratamiento previo condujo a reducciones clínicamente significativas en HbA1c, FPG, peso y BP.

Empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina: Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con metformina. El tratamiento con empagliflozina condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de FPG y presión arterial en comparación con placebo (tabla 1).

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones de la HbA1c (cambio respecto del nivel basal de 0.62% para empagliflozina 10 mg, 0.74% para empagliflozina 25 mg y 0.01% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -2.39 kg para empagliflozina 10 mg, -2.65 kg para empagliflozina 25 mg y -0.46 kg para el placebo) y presión arterial (presión arterial sistólica [PAS]: cambio respecto del nivel basal de -5.2 mm Hg para empagliflozina 10 mg, -4.5 mm Hg para empagliflozina 25 mg y -0.8 mm Hg para el placebo; presión arterial diastólica [PAD]: cambio respecto del nivel basal de -2.5 mm Hg para empagliflozina 10 mg, -1.9 mm Hg para empagliflozina 25 mg y -0.3 mm Hg para el placebo) se mantuvieron hasta la semana 52.

Tabla 1. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF) de empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de metformina (conjunto de análisis total)

Empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

N

207

217

213

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

7.90

7.94

7.86

Cambio respecto del nivel basal1

-0.13

-0.70

-0.77

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-0.57* (-0.72, -0.42)

-0.64* (-0.79, -0.48)

N

184

199

191

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c  7%2

12.5

37.7

38.7

N

207

216

213

FPG (mg/dl) [mmol/L]2

Nivel basal (media)

156.0 [8.66]

154.6 [8.58]

149.4 [8.29]

Cambio respecto del nivel basal1

6.4 [0.35]

-20.0 [-1.11]

-22.3 [-1.24]

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-26.4* (-31.3, -21.6)
[-1.47* (-1.74, -1.20)]

-28.7* (-33.6, -23.8)
[-1.59* (-1.86, -1.32)]

N

207

217

213

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

79.73

81.59

82.21

Cambio respecto del nivel basal1

-0.45

-2.08

-2.46

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-1.63* (-2.17, -1.08)

-2.01* (-2.56, -1.46)

N

207

217

213

Pacientes (%) que lograron una pérdida de peso de > 5%2

4.8

21.2

23.0

N

207

217

213

PAS (mm Hg)2

Nivel basal (media)

128.6

129.6

130.0

Cambio respecto del nivel basal1

-0.4

-4.5

-5.2

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-4.1* (-6.2, -2.1)

-4,8* (-6.9, -2.7)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

* Valor p < 0.0001.

Tratamiento combinado de empagliflozina y metformina en pacientes sin tratamiento previo: Se realizó un estudio de diseño factorial de 24 semanas de duración a fin de evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes sin tratamiento previo. El tratamiento con empagliflozina en combinación con metformina (5 y 500 mg; 5 y 1,000 mg; 12.5 y 500 mg y 12.5 y 1,000 mg administrados dos veces al día) brindó mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y condujo a reducciones significativamente mayores en los valores de FPG y peso corporal en comparación con los componentes individuales. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% y tratados con empagliflozina en combinación con metformina logró un valor objetivo de HbA1c < 7% en comparación con los componentes individuales (tablas 2 y 3).

Tabla 2. Resultados de un estudio de 24 semanas (OC [casos observados])2 en el que se comparó la empagliflozina 10 mg en combinación con metformina frente a los componentes individuales.

 

Empagliflozina 10 mg + metformina 1,000 mga

Empagliflozina 10 mg + metformina 2,000 mga

Empagliflozina 10 mg (qd)

Metformina 1,000 mga

Metformina 2,000 mga

N

161

167

169

167

162

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

8.7

8.7

8.6

8.7

8.6

Cambio respecto del nivel basal1

-2.0

-2.1

-1.4

-1.2

-1.8

Comparación vs. empagliflozina (IC 95%)1

-0.6* (-0.9, -0.4)b

-0,7* (-1.0, -0.5)b

     

Comparación vs. metformina (IC 95%)1

-0.8* (-1.0, -0.6)b

-0.3* (-0.6, -0.1)b

     

N

153

161

159

166

159

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c ≥ 7%

96 (63%)

112 (70%)

69 (43%)

63 (38%)

92 (58%)

N

161

166

168

165

164

FPG (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

165.9 [9.2]

163.7 [9.1]

170.0 [9.4]

172.6 [9.6]

169.0 [9.4]

Cambio respecto del nivel basal1

-45.5 [-2.5]

-47.8 [-2.7]

-32.9 [-1.8]

-17.2 [-1.0]

-32.1 [-1.8]

Comparación vs. empagliflozina (IC 95%)1

-12.6** (-19.1,-6.0)b[-0.7 (-1.1, -0.3)]

-14.8** (-21.4,-8.2)b[-0.8 (-1.2, -0.5)]

     

Comparación vs. metformina (IC 95%)1

-28.2** (-35.0,-21.5)b[-1.6 (-1.9, -1.2)]

-15.6** (-22.3,-8.9)b[-0.9 (-1.2, -0.5)]

     

N

161

165

168

166

162

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

82.3

83.0

83.9

82.9

83.8

Cambio respecto del nivel basal1

-3.1

-4.1

-2.7

-0.4

-1.2

Comparación vs. metformina (IC 95%)1

-2.7** (-3.6, -1.8)b

-2.8** (-3.8, -1.9)b

     

a Administrado en dos dosis fraccionadas en partes iguales por día.

b Población de análisis completa (caso observado) usando MMRM. El modelo de MMRM incluyó: tratamiento, función renal, región, visita, interacción entre visita y tratamiento y valor basal de HbA1c; la FPG incluyó además el valor basal de FPG; el peso incluyó además el valor basal de peso corporal.

1 Media ajustada por el valor basal.

2 Los análisis se realizaron sobre el grupo completo de análisis (GCA) utilizando un enfoque de casos observados (OC).

* p ≤ 0.0062 para HbA1c.

** Análisis de modo exploratorio: p ≤ 0.0002 para FPG y p < 0.0001 para peso corporal.

Tabla 3. Resultados de un estudio de 24 semanas (OC)2 en el que se comparó la empagliflozina 25 mg en combinación con metformina frente a los componentes individuales

 

Empagliflozina 25 mg + metformina 1,000 mga

Empagliflozina 25 mg + metformina 2,000 mga

Empagliflozina 25 mg (qd)

Metformina 1,000 mga

Metformina 2,000 mga

N

165

169

163

167

162

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

8.8

8.7

8.9

8.7

8.6

Cambio respecto del nivel basal1

-1.9

-2.1

-1.4

-1.2

-1.8

Comparación vs. empagliflozina (IC 95%)1

-0.6* (-0.8, -0.3)b

-0.7* (-1.0, -0.5)b

     

Comparación vs. metformina (IC 95%)1

-0.8* (-1.0, -0.5)b

-0.3* (-0.6, -0.1)b

     

N

159

163

158

166

159

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c ≥ 7%

91 (57%)

111 (68%)

51 (32%)

63 (38%)

92 (58%)

N

163

167

163

165

164

FPG (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

171.2 [9.5]

167.9 [9.3]

176.9 [9.8]

172.6 [9.6]

169.0 [9.4]

Cambio respecto del nivel basal1

-44.0 [-2.4]

-51.0 [-2.8]

-28.0 [-1.6]

-17.2 [-1.0]

-32.1 [-1.8]

Comparación vs. empagliflozina (IC 95%)1

-16.0** (-22.8,-9.2)b[-0.9 (-1.3, -0.5)]

-23.0** (-29.7,-16.3)b[-1.3 (-1.6, -0.9)]

     

Comparación vs. metformina (IC 95%)1

-26.7** (-33.5,-20.0)b[-1.5 (-1.9, -1.1)]

-18.8** (-25.5,-12.2)b-1.0 (-1.4, -0.7)]

     

N

165

167

162

166

162

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

82.9

83.7

83.4

82.9

83.8

Cambio respecto del nivel basal1

-3.6

-4.3

-2.7

-0.4

-1.2

Comparación vs. metformina (IC 95%)1

-3.1** (-4.1, -2.2)b

-3.1** (-4.1, -2.2)b

     

a Administrado en dos dosis fraccionadas en partes iguales por día.

b Población de análisis completa (caso observado) usando MMRM. El modelo de MMRM incluyó: tratamiento, función renal, región, visita, interacción entre visita y tratamiento y valor basal de HbA1c; la FPG incluyó además el valor basal de FPG; el peso incluyó además el valor basal de peso corporal.

1 Media ajustada por el valor basal.

2 Los análisis se realizaron sobre el grupo completo de análisis (GCA) utilizando un enfoque de casos observados (OC).

* p ≤ 0.0062 para HbA1c.

** Análisis de modo exploratorio: p ≤ 0.0001 para FPG y p < 0.0001 para peso corporal.

Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de metformina y una sulfonilurea: Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. El tratamiento con empagliflozina condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de FPG y presión arterial en comparación con placebo (tabla 4).

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones de la HbA1c (cambio respecto del nivel basal de 0.74% para empagliflozina 10 mg, 0.72% para empagliflozina 25 mg y 0.03% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -2.44 kg para empagliflozina 10 mg, -2.28 kg para empagliflozina 25 mg y -0.63 kg para el placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -3,8 mmHg para empagliflozina 10 mg, -3.7 mm Hg para empagliflozina 25 mg y -1.6 mm Hg para el placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -2.6 mm Hg para empagliflozina 10 mg, -2.3 mm Hg para empagliflozina 25 mg y -1.4 mm Hg para el placebo) se mantuvieron hasta la semana 76.

Tabla 4. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF)3 de empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de metformina y una sulfonilurea (conjunto de análisis total)

Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de metformina y una sulfonilurea

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

N

225

225

216

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

8.15

8.07

8.10

Cambio respecto del nivel basal1

-0.17

-0.82

-0.77

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-0.64* (-0.79, -0.49)

-0.59* (-0.74, -0.44)

N

216

209

202

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c  7%2

9.3

26.3

32.2

N

224

225

215

FPG (mg/dl) [mmol/L]2

Nivel basal (media)

151.7 [8.42]

151.0 [8.38]

156.5 [8.68]

Cambio respecto del nivel basal1

5.5 [0.31]

-23.3 [-1.29]

-23.3 [-1.29]

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-28.8* (-34.2, -23.4)

[-1.60* (-1.90, -1.30)]

-28.8* (-34.3, -23.3)

[-1.60* (-1.90, -1.29)]

N

225

225

216

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

76.23

77.08

77.50

Cambio respecto del nivel basal1

-0.39

-2.16

-2.39

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-1.76* (-2.25, -1.28)

-1.99* (-2.48, -1.50)

N

225

225

216

Pacientes (%) que lograron una pérdida de peso de > 5%2

5.8

27.6

23.6

N

225

225

216

PAS (mm Hg)2

Nivel basal (media)

128.8

128.7

129.3

Cambio respecto del nivel basal1

-1.4

-4.1

-3.5

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-2.7 (-4.6, -0.8)

-2.1 (-4.0, -0.2)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

3 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glúcemico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001.

Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de pioglitazona (+/- metformina): La eficacia y seguridad de la empagliflozina en combinación con pioglitazona, con o sin metformina (75.5% del total de pacientes estaba recibiendo un régimen base de metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 24 semanas de duración. La empagliflozina en combinación con pioglitazona (dosis media ≥ 30 mg) con o sin metformina condujo a reducciones estadísticamente significativas en la HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas y el peso corporal, y a reducciones clínicamente significativas en la presión arterial, en comparación con placebo (tabla 5).

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones de la HbA1c (cambio respecto del nivel basal de 0.61% para empagliflozina 10 mg, 0.70% para empagliflozina 25 mg y 0.01% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -1.47 kg para empagliflozina 10 mg, -121 kg para empagliflozina 25 mg y +0.50 kg para el placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -1.7 mm Hg para empagliflozina 10 mg, -3.4 mm Hg para empagliflozina 25 mg y +0.3 mm Hg para el placebo,PAD: cambio respecto del nivel basal de -1.43 mm Hg para empagliflozina 10 mg, -2.0 mm Hg para empagliflozina 25 mg y +0.2 mm Hg para el placebo) se mantuvieron hasta la semana 76.

Tabla 5. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF) de empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona con o sin metformina (conjunto de análisis total)

Tratamiento complementario de un régimen pioglitazona +/- metformina

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

N

165

165

168

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

8.16

8.07

8.06

Cambio respecto del nivel basal1

-0.11

-0.59

-0.72

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-0.48* (-0.69, -0.27)

-0.61* (-0.82, -0.40)

N

155

151

160

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c  7%3

7.7

23.8

30.0

N

165

163

168

FPG (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

151.93 [8.43]

152,0 [8,44]

151,86 [8,43]

Cambio respecto del nivel basal1

6.47 [0.37]

-17.0 [-0.94]

-21.99 [-1.23]

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-23.5* (-31.8, -15.21)
[-1.32 (-1.72, -0.91)]

-28.5* (-36.7, -20.2)
[-1.61 (-2.01, -1.21)]

N

165

165

168

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

78.1

77.97

78.93

Cambio respecto del nivel basal1

0.34

-1.62

-1.47

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-1.95* (-2.64, -1.27)

-1.81* (-2.49, -1.13)

N

165

165

168

Pacientes (%) que lograron una pérdida de peso de > 5%3

5.5

18.8

13.7

N

165

165

168

PAS (mm Hg)2,3

Nivel basal (media)

125.7

126.5

125.9

Cambio respecto del nivel basal1

0.7

-3.1

-4.0

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-3.9 (-6.2, -1.5)

-4.7 (-7.1, -2.4)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

3 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glúcemico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001.

Empagliflozina y linagliptina como complemento del tratamiento con metformina: En pacientes que no lograban un control adecuado con metformina, el tratamiento durante 24 semanas con ambas dosis de empagliflozina, 10 y 25 mg, administradas junto con linagliptina 5 mg brindó mejorías estadísticamente significativas en los valores de HbA1c y FPG en comparación con linagliptina 5 mg. En comparación con linagliptina 5 mg, ambas dosis de empagliflozina más linagliptina 5 mg brindaron reducciones estadísticamente significativas en el peso corporal y la presión arterial. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% y tratados con empagliflozina más linagliptina logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con linagliptina 5 mg (tabla 6). Las reducciones clínicamente significativas de la HbA1c se mantuvieron durante 52 semanas.

Tabla 6. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (casos observados; [Observed Cases, OC]) de empagliflozina y linagliptina como combinación de dosis fijas como tratamiento complementario de un régimen con metformina (conjunto de análisis total)

 

Empagliflozina/linagliptina
(25/5 mg)

Empagliflozina/linagliptina
(10/5 mg)

Empagliflozina 25 mg

Empagliflozina
10 mg

Linagliptina
5 mg

N

134

135

140

137

128

HbA1c - 24 semanas

         

Nivel basal (media)

7.9

8.0

8.0

8.0

8.0

Cambio respecto del valor basal (media ajustada)

-1.2

-1.1

-0.6

-0.7

-0.7

Comparación frente a linagliptina 5 mg (media ajustada) (IC 95%)2

-0.5
( 0.7, 0.3)*

-0,4
(-0.6, -0.2)*

     

N

134

135

140

137

128

HbA1c - 52 semanas1

         

Nivel basal (media)

7.9

8.0

8.0

8.0

8.0

Cambio respecto del valor basal (media ajustada)

-1.2

-1.0

-0.7

-0.7

-0.5

Comparación frente a linagliptina 5 mg (media ajustada) (IC 95%)2

-0.8
(-1.0, -0.6)*

-0.60
(-0.8, -0.4)*

     

N

134

135

140

137

128

Peso corporal 24 semanas

         

Nivel basal (media) en kg

85

87

88

86

85

Cambio respecto del nivel basal (media ajustada)

-3.0

-2.6

-3.2

-2.5

-0.7

Comparación frente a linagliptina 5 mg (media ajustada) (IC 95%)4

-2,3
(-3.2, -1.4)*

-1.9
(-2.8, -1.1)*

     

N

123

128

132

125

119

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c ≥ 7% - 24 semanas

62

58

33

28

36

Comparación frente a linagliptina 5 mg (razón de riesgos; odds ratio, OR) (CI 95%)3

3.5
(1.9, 6.4)*

2.8
(1.6, 5.0)**

     

1 No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.

2 Población de análisis completa (caso observado) usando MMRM. El modelo de MMRM incluyó: tratamiento, función renal, región, visita, interacción entre visita y tratamiento y valor basal de HbA1c.

3 Población de análisis completa con los pacientes que no completaron considerados como fracasos. La regresión logística incluyó: tratamiento, función renal basal, región geográfica y valor basal de HbA1c.

4 Población de Análisis Total usando la última observación trasladada a futuro. El modelo ANCOVA incluyó: tratamiento, función renal, región, valor basal de peso corporal y valor basal de HbA1c.

* P < 0.0001.

** P < 0.0001.

Datos de 2 años de empagliflozina como tratamiento complementario de la metformina en comparación con la glimepirida: En un estudio en el que se comparó la eficacia y la seguridad de empagliflozina 25 mg frente a la glimepirida (4 mg) en pacientes con un control glucémico inadecuado con monoterapia de metformina, el tratamiento con un régimen diario de empagliflozina condujo a una reducción superior en los valores de HbA1c, y a una reducción clínicamente significativa en los valores de FPG, en comparación con la glimepirida (tabla 7). La empagliflozina en un régimen diario condujo a una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal, la presión arterial sistólica y diastólica (cambio respecto del nivel basal en la PAD de -1.8 mm Hg para empagliflozina y de +0.9 mm Hg para glimepirida, p < 0.0001).

El tratamiento con empagliflozina condujo a una proporción significativamente menor desde el punto de vista estadístico de pacientes con eventos hipoglucémicos en comparación con la glimepirida (2.5% para empagliflozina, 24.2% para glimepirida, p < 0.0001).

Tabla 7. Resultados de un estudio con control activo de 104 semanas (LOCF) en el que se comparó la empagliflozina frente a la glimepirida como tratamiento complementario a un régimen de metformina (conjunto de análisis total)

Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de metformina en comparación con la glimepirida

Empagliflozina 25 mg

Glimepirida
(hasta 4 mg)

N

765

780

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

7.92

7.92

Cambio respecto del nivel basal1

-0.66

-0.55

Diferencia respecto de la glimepirida1 (IC 97.5%)

-0.11* (-0.20, -0.01)

 

N

690

715

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c  7%2

33.6

30.9

N

   

FPG (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

150.00

149.82

Cambio respecto del nivel basal1

-15.36

-2.98

Diferencia respecto de la glimepirida1 (CI 95%)

-12.37** (-15.47, -9.27)

 

N

765

780

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

82.52

83.03

Cambio respecto del nivel basal1

-3.12

1.34

Diferencia respecto de la glimepirida1 (CI 97.5%)

-4.46** (-4.87, -4.05)

 

N

765

780

Pacientes (%) que lograron una pérdida de peso de > 5%2

27.5

3.8%

N

765

780

PAS (mm Hg)3

Nivel basal (media)

133.4

133.5

Cambio respecto del nivel basal1

-3.1

2.5

Diferencia respecto de la glimepirida1 (CI 97.5%)

-5.6** (-7.0, -4.2)

 

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística; no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

3 LOCF; los valores posteriores a un rescate antihipertensivo se censuraron.

4 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glucémico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001 para no inferioridad, y valor p = 0.0153 para superioridad.

* Valor p < 0.0001.

Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal: La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal con o sin administración de una terapia concomitante de metformina y/o una sulfonilurea (79.8% de todos los pacientes estaba recibiendo tratamiento base con metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 78 semanas de duración. Durante las 18 semanas iniciales, la dosis de insulina se debía mantener estable, pero se ajustó para lograr un valor de FPG < 110 mg/dl en las 60 semanas siguientes.

En la semana 18, la empagliflozina brindó a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c en comparación con placebo. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con placebo. A las 78 semanas, la empagliflozina brindaba una reducción estadísticamente significativa de los valores de HbA1c y una reducción de la necesidad de insulina en comparación con placebo (tabla 8).

En la semana 78, la empagliflozina brindó una reducción en los valores de FPG de -10.51 mg/dl [-0.58 mmol/L] para empagliflozina 10 mg, de -17.43 mg/dl [0.3 mmol/L] para empagliflozina 25 mg y de -5.48 mg/dl [0.97 mmol/L] para el placebo), en el peso corporal (-2.47 kg para empagliflozina 10 mg, -1.96 kg para empagliflozina 25 mg y +1.16 kg para placebo, p < 0.0001), en la presión arterial (PAS: -4.1 mm Hg para empagliflozina 10 mg, -2.4 mm Hg para empagliflozina 25 mg y +0.1 mm Hg para placebo, PAD: -2.9 mm Hg para empagliflozina 10 mg, -1.5 mm Hg para empagliflozina 25 mg y -0.3 mm Hg para placebo).

Tabla 8. Resultados de un estudio controlado con placebo de 18 y 78 semanas (LOCF)2 de empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal con o sin metformina y/o una sulfonilurea (conjunto de análisis total; pacientes que completaron)

Tratamiento complementario de un régimen de insulina basal +/- metformina o una sulfonilurea

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

N

125

132

117

HbA1c (%) en la semana 18

Nivel basal (media)

8.10

8.26

8.34

Cambio respecto del nivel basal1

-0.01

-0.57

-0.71

Diferencia respecto del placebo1 (IC 97.5%)

 

-0.56*
(-0.78, -0.33)

-0.70*
(-0.93, -0.47)

N

112

127

110

HbA1c (%) en la semana 78

Nivel basal (media)

8.09

8.27

8.29

Cambio respecto del nivel basal1

-0.02

-0.48

-0.64

Diferencia respecto del placebo1 (IC 97.5%)

 

-0.46*
(-0,73, -0,19)

-0.62* (-0.90, -0.34)

N

112

127

110

Dosis de insulina basal (U.I./día) en la semana 78

Nivel basal (media)

47.84

45.13

48.43

Cambio respecto del nivel basal1

5.45

-1.21

-0.47

Diferencia respecto del placebo1 (IC 97.5%)

 

-6.66**
(-11.56, -1.77)

-5.92**
(-11.00, -0.85)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glucémico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001.

** Valor p < 0.01.

Empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina (MDI) y metformina: La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de dosis diarias múltiples de insulina (multiple daily insulin, MDI) con o sin administración de una terapia concomitante de metformina (71.0% de todos los pacientes estaba recibiendo tratamiento base con metformina) se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 52 semanas de duración. Durante las primeras 18 semanas y las últimas 12 semanas, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó para lograr niveles de glucosa preprandial < 100 mg/dl [5.5 mmol/L] y niveles de glucosa posprandial < 140 mg/dl [7.8 mmol/L] entre las semanas 19 y 40.

En la semana 18, la empagliflozina brindó a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c en comparación con placebo (tabla 9). Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥ 7.0% (19.5% para empagliflozina 10 mg, 31.0% para empagliflozina 25 mg) logró un valor objetivo de HbA1c < 7% en comparación con placebo (15.1%).

En la semana 52, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso estadísticamente significativo en los valores de HbA1c a una reducción de la necesidad de insulina en comparación con placebo así como una reducción en los valores de FPG (cambio respecto del nivel basal de -0.3 mg/dl [-0.02 mmol/L] para placebo, -19.7 mg/dl [-1.09 mmol/L] para empagliflozina 10 mg, y -23.7 mg/dl [-1.31 mmol/L] para empagliflozina 25 mg), peso corporal y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -2.6 mm Hg para placebo, -3.9 mm Hg para empagliflozina 10 mg y -4.0 mm Hg para empagliflozina 25 mg, PAD: cambio respecto del nivel basal de -1.0 mm Hg para el placebo, -1.4 mm Hg para empagliflozina 10 mg y -2.6 mm Hg para empagliflozina 25 mg).

Tabla 9. Resultados obtenidos a las 18 y 52 (LOCF)5 semanas en un estudio controlado con placebo de empagliflozina como tratamiento complementario de dosis diarias múltiples de insulina con metformina2

Empagliflozina como complemento del tratamiento con insulina + metformina

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

N

188

186

189

HbA1c (%) en la semana 18

Nivel basal (media)

8.33

8.39

8.29

Cambio respecto del nivel basal1

-0.50

-0.94

-1.02

Diferencia respecto del placebo1 (IC 97.5%)

 

-0.44* (-0.61, -0.27)

-0.52* (-0.69, -0.35 )

N

115

119

118

HbA1c (%) en la semana 523

Nivel basal (media)

8.25

8.40

8.37

Cambio respecto del nivel basal1

-0.81

-1.18

-1.27

Diferencia respecto del placebo1 (IC 97.5%)

 

-0.38** (-0.62, -0.13)

-0.46* (-0.70, -0.22)

N

113

118

118

Pacientes (%) que lograron valores de < 7% con un valor basal de HbA1c  7% en la semana 524

26.5

39.8

45.8

N

188

186

189

FPG (mg/dl) [mmol/L] en la semana 526

Nivel basal (media)

151.6 [8.41]

159.1 [8.83]

150.3 [8.34]

Cambio respecto del nivel basal1 (IC 95%)

-0.3 [-0.02]

-19.7 [-1.09]

-23.7[-1.31]

Diferencia respecto del placebo1 (IC 95%)

 

-19.3 (-27.9, -10.8)
[-1.07(-1.55, -0.6)]

-23,4 (-31,8, -14,9)

[-1.30 (-1.77, -0.83)]

N

115

118

117

Dosis de insulina (UI/día) en la semana 523

Nivel basal (media)

89.94

88.57

90.38

Cambio respecto del nivel basal1

10.16

1.33

-1.06

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-8.83** (-15.69, -1.97)

-11.22**(-18.09, -4.36)

N

115

119

118

Peso corporal (kg) en la semana 523

Nivel basal (media)

96.34

96.47

95.37

Cambio respecto del nivel basal1

0.44

-1.95

-2.04

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-2.39* (-3.54, -1.24)

-2.48* (-3.63, -1.33)

N

188

186

189

PAS (mm Hg)5

Nivel basal (media)

132.6

134.2

132.9

Cambio respecto del nivel basal1

-2.6

-3.9

-4.0

Diferencia respecto del placebo1,4 (IC 95%)

 

-1.4 (-3.6, 0.9)

-1.4 (-3.7, 0.8)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 Semana 18: FAS (Full Analysis Set; Conjunto de Análisis Total); semana 52: PPS (Per-Protocol Set; conjunto por protocolo) - pacientes que completaron - 52.

3 Semana 19-40: régimen de tratamiento orientado al objetivo para el ajuste de la dosis de insulina para lograr los niveles objetivo de glucosa predefinidos (preprandial < 100 mg/dl (5.5 mmol/L), posprandial < 140 mg/dl (7.8 mmol/L).

4 No evaluado para la determinación de la significancia estadística; no forma parte del procedimiento analítico secuencial aplicado para los criterios de valoración secundarios.

5 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glucémico) (LOCF).

6 Semana 52: GCA.

* Valor p < 0.0001.

** Valor p < 0.001.

Régimen de dosis diarias de empagliflozina frente a un régimen de una dosis diaria de empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina: La eficacia y seguridad de empagliflozina dos veces al día frente a una vez al día (dosis diaria de 10 y 25 mg) como tratamiento complementario en pacientes con un control glucémico insuficiente con la monoterapia de metformina fue evaluada en un estudio doble ciego controlado con placebo de 16 semanas de duración. Todos los tratamientos con empagliflozina condujeron a reducciones significativas en los valores de HbA1c respecto del nivel basal (media total 7.8%) al cabo de 16 semanas de tratamiento en comparación con placebo. Los regímenes de dos dosis diarias de empagliflozina condujeron a reducciones comparables en los valores de HbA1c en comparación con los regímenes de una dosis diaria con una diferencia entre los tratamientos en términos de reducciones en los valores de HbA1c entre el nivel basal y la semana 16 de -0.02% (CI 95% -0.16, 0.13) para empagliflozina 5 mg dos veces al día frente a 10 mg una vez al día, y de -0.11% (IC 95% -0.26, 0.03) para empagliflozina 12.5 mg dos veces al día frente a 25 mg una vez al día.

Glucosa posprandial a las 2 horas: El tratamiento con empagliflozina como tratamiento complementario a un régimen de metformina o de metformina más una sulfonilurea condujo a una mejoría clínicamente significativa en los valores de glucosa posprandial a las 2 horas (prueba de tolerancia a los alimentos) a las 24 semanas (tratamiento complementario de un régimen de metformina, placebo (n = 57): +5.9 mg/dl, empagliflozina 10 mg (n = 52): - 46.0 mg/dl, empagliflozina 25 mg (n = 58) -44.6 mg/dl; tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, placebo (n = 35): -2.3 mg/dl, empagliflozina 10 mg (n = 44) - 35.7 mg/dl, empagliflozina 25 mg (n = 46) - 36.6 mg/dl).

Pacientes con valores basales de HbA1c > 9%: En un análisis preespecificado de sujetos con valores basales de HbA1c ≥ 9.0%, el tratamiento con empagliflozina 10 o 25 mg como tratamiento complementario de un régimen de metformina condujo a reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c en la semana 24 (promedio ajustado del cambio respecto del nivel basal de -1.49% para empagliflozina 25 mg, de -1.40% para empagliflozina 10 mg y de -0.44% para placebo).

Peso corporal: En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina (68% del total de pacientes estaba recibiendo un régimen de base de metformina) condujo a un descenso del peso corporal en comparación con el placebo en la semana 24 (-2.04 kg para empagliflozina 10 mg, -2.26 kg para empagliflozina 25 mg y -0.24 kg para placebo) que se mantuvo hasta la semana 52 (-1.96 kg para empagliflozina 10 mg, -2.25 kg para empagliflozina 25 mg y -0.16 kg para placebo).

Presión arterial: La eficacia y seguridad de la empagliflozina se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial que estaban recibiendo diferentes tratamientos antidiabéticos (67.8% estaban siendo tratados con metformina con o sin otro fármaco antidiabético, incluyendo insulina) y hasta 2 tratamientos antihipertensivos (tabla 10). El tratamiento con empagliflozina en un régimen de una toma diaria condujo a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c y en los valores medios de 24 horas de presión arterial sistólica y diastólica determinados por monitoreo ambulatorio de la presión arterial. El tratamiento con empagliflozina se tradujo en reducciones en los valores de PAS en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -0.67 mm Hg para placebo, de -4.60 mm Hg para empagliflozina 10 mg y de -5.47 mm Hg para la empagliflozina 25 mg) y en los valores de PAD en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -1.13 mm Hg para placebo, de -3.06 mm Hg para empagliflozina 10 mg y de -3.02 mm Hg para la empagliflozina 25 mg).

Tabla 10. Resultados de un estudio controlado con placebo de 12 semanas (LOCF) de empagliflozina en pacientes con diabetes tipo 2 con presión arterial no controlada (conjunto de análisis total)

 

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

N

271

276

276

HbA1c (%) en la semana 12

Nivel basal (media)

7.90

7.87

7.92

Cambio respecto del nivel basal1

0.03

-0.59

-0.62

Diferencia respecto del placebo1 (IC 95%)

 

-0.62* (-0.72, -0.52)

-0.65* (-0.75, -0.55)

SBP 24 horas en la semana 122

Nivel basal (media)

131.72

131.34

131.18

Cambio respecto del nivel basal1

0.48

-2.95

-3.68

Diferencia respecto del placebo1 (IC 95%)

 

-3.44* (-4.78, -2.09)

-4.16* (-5.50, -2.83)

DBP 24 horas en la semana 122

Nivel basal (media)

75.16

75.13

74.64

Cambio respecto del nivel basal1

0.32

-1.04

-1.40

Diferencia respecto del placebo1 (IC 95%)

 

-1.36** (-2.15, -0.56)

-1.72* (-2.51, -0.93)

1 Media ajustada por el valor basal y estratificación.

2 Extrapolación de la última observación (previa al rescate antihipertensivo) (LOCF) LOCF, los valores posteriores al rescate hipertensivo se censuraron.

3 Extrapolación de la última observación (previa al rescate glucémico) (LOCF).

* Valor p < 0.0001.

** Valor p < 0.0008.

En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina (68% del total de pacientes estaba recibiendo un régimen base de metformina) condujo a un descenso en la presión arterial sistólica (empagliflozina 10 mg -3.9 mm Hg, empagliflozina 25 mg -4.3 mm Hg) en comparación con placebo (-0.5 mm Hg) y a un descenso en la presión arterial diastólica (empagliflozina 10 mg -1.8 mm Hg, empagliflozina 25 mg -2.0 mm Hg) en comparación con placebo (-0.5 mm Hg), en la semana 24, que se mantuvo hasta la semana 76.

Seguridad cardiovascular: En un metaanálisis prospectivo preespecificado de eventos cardiovasculares adjudicados en forma independiente recabados a partir de 12 estudios clínicos de fases 2 y 3 que comprendieron 10,036 pacientes con diabetes tipo 2, la empagliflozina no incrementó el riesgo cardiovascular.

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, con comparador activo, de diseño cruzado en el que se evaluaron 30 sujetos sanos, no se observó prolongación del QTc con la dosis de 25 mg ni con la dosis de 200 mg de empagliflozina.Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a los principios activos empagliflozina y/o metformina, o a cualquiera de los excipientes.

• Cetoacidosis diabética.

• Estado hiperosmolar CrCl < 45 ml/min) o TFGe < 45 ml/min/1.73 m2).

• Insuficiencia renal o disfunción renal moderada (etapa 3b) y severa.

• Cuadros agudos con el potencial de alterar la función renal, como deshidratación, infección severa, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados.

• Afección que pueda provocar hipoxia tisular (especialmente afección aguda o empeoramiento de afección crónica)como: insuficiencia cardiaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock.

• Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

Embarazo y lactancia:

Embarazo: Los datos que existen sobre el uso de Jardianz® Duo o de sus componentes individuales en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos realizados con empagliflozina sola no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Los estudios en animales efectuados con la combinación de empagliflozina y metformina o con metformina sola han indicado toxicidad reproductiva para el caso de las dosis altas de metformina únicamente.

Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: La metformina se excreta en la leche materna en los humanos. No se observó ningún efecto adverso en los neonatos/lactantes alimentados con leche materna. Se desconoce si la empagliflozina se excreta en la leche humana.

Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de empagliflozina en la leche. No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento.  

Reacciones secundarias y adversas:

Un total de 7,052 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la combinación de empagliflozina más metformina, de los cuales 4,740 fueron tratados con la combinación de empagliflozina más metformina, ya sea sola o sumada a una sulfonilurea, a pioglitazona, a inhibidores de la DPP4 o a insulina. En estos estudios, 1,270 pacientes recibieron tratamiento con empagliflozina 10 mg más metformina y 2,065 pacientes recibieron tratamiento con empagliflozina 25 mg más metformina durante al menos 24 semanas y 643 o 1,286 pacientes durante un mínimo de 76 semanas.

Los estudios de diseño doble ciego controlados con placebo de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 3,456 pacientes, de los cuales 1,271 fueron tratados con empagliflozina 10 mg más metformina y 1,259 fueron tratados con empagliflozina 25 mg más metformina.

El evento adverso informado con mayor frecuencia en los estudios clínicos fue la hipoglucemia, el cual dependió del tipo de tratamiento base utilizado en los respectivos estudios.No se identificó ningún efecto secundario adicional en los estudios clínicos realizados con empagliflozina más metformina en comparación con los efectos secundarios de los componentes individuales.

Tabla 11. Efectos secundarios (independientemente de la relación causal informada por el investigador) informados en pacientes que recibieron una combinación de empagliflozina y metformina en estudios doble ciego controlados con placebo de hasta 24 semanas de duración, clasificados por clase de sistema orgánico (System Organ Class, SOC) del MedDRA y por término preferente del MedDRA

Clasificación por órganos y sistemas (SOC)

Empagliflozina y metformina

Efectos secundarios

Infecciones e infestaciones

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales.1,2

Infección de las vías urinarias.1,2

Trastornos gastrointestinales5

Náuseas.3

Vómitos.3

Diarrea.3

Dolor abdominal.3

Pérdida de apetito.3

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con insulina).1

Acidosis láctica.3

Disminución de la absorción de vitamina B12.3,4

Trastornos hepatobiliares

Valores anómalos en las pruebas de función hepática,3 hepatitis.3

Trastornos del sistema nervioso

Alteración del sentido del gusto.3

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Prurito.2,3

Urticaria.3

Eritema.3

Trastornos vasculares

Depleción de volumen.2

Trastornos renales y urinarios

Aumento de la micción.2

Disuria.2

1 Ver las subsecciones siguientes para obtener información adicional.

2 Efectos secundarios identificados de la monoterapia de empagliflozina.

3 Efectos secundarios identificados, sobre la base del SmPC de metformina para la UE [1].

4 El tratamiento prolongado con metformina se ha asociado con una disminución de la absorción de vitamina B12, lo cual podría dar lugar a una deficiencia de vitamina B12 clínicamente significativa (por ejemplo, anemia megaloblástica).

5 Los síntomas gastrointestinales como las náuseas, el vómito, la diarrea, el dolor abdominal y la falta de apetito se producen con la mayor frecuencia durante el inicio del tratamiento y se resuelven espontáneamente en la mayoría de los casos.

Descripción de los efectos secundarios seleccionados: Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para los efectos secundarios independientemente de la causalidad.

Hipoglucemia: La frecuencia de la hipoglucemia dependió de la terapia base utilizada en los respectivos estudios y fue similar a la observada con placebo cuando la empagliflozina se administró como complemento de un régimen de metformina y como complemento de un régimen de pioglitazona +/- metformina. La frecuencia de pacientes con hipoglucemia se incrementó en pacientes tratados con empagliflozina en comparación con el placebo cuando se la administró como complemento de un régimen de metformina más sulfonilurea, y como complemento de un régimen de insulina +/- metformina y +/- sulfonilurea [10] (véase Dosis y vía de administración; véase la tabla 12).

Hipoglucemia grave (eventos que requieren asistencia): La frecuencia general de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (< 1%) y similar para empagliflozina y para placebo con una terapia de base de metformina.

Tabla 12. Frecuencia de pacientes con eventos hipoglucémicos confirmados por estudio e indicación (1245.19, 1245.23 (met), 1245.23 (met + SU), 1245.33, 1245.49, 1276.1 y 1276.10-TS)

Grupo de tratamiento

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

En combinación con metformina (1245.23 (met)) (24 semanas)

N

206

217

214

Total casos confirmados (%)

0.5%

1.8%

1.4%

Grave (%)

0%

0%

0%

En combinación con metformina + sulfonilurea (1245.23 (met + SU)) (24 semanas)

N

225

224

217

Total casos confirmados (%)

8.4%

16.1%

11.5%

Grave (%)

0%

0%

0%

En combinación con pioglitazona +/- metformina (1245.19) (24 semanas)

N

165

165

168

Total casos confirmados (%)

1.8%

1.2%

2.4%

Grave (%)

0%

0%

0%

En combinación con insulina basal +/- metformina (1245.33) (18 semanas1/78 semanas)

N

170

169

155

Total casos confirmados (%)

20.6%/35.3%

19.5/36.1%

28.4%/36.1%

Grave (%)

0%/0%

0%/0%

1.3%/1.3%

En combinación con insulina MDI +/-metformina (1245.49) (18 semanas1/52 semanas)

N

188

186

189

Total casos confirmados (%)

37.2%/58.0%

39.8%/51.1%

41.3%/57.7%

Grave (%)

1.6%/1.6%

1.6%/1.6%

0.5%/0.5%

Empagliflozina BID versus QD como complemento de metformina (1276.10) (16 semanas)

 

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

N

107

439

437

Total casos confirmados (%)

0.9%

0.5%

0.2%

Grave (%)

0%

0%

0%

En combinación con metformina en pacientes sin tratamiento previo (1276.12) (24 semanas)

 

Met 500/1,000 mg BID

Empagliflozina 10/25 mg QD

Empagliflozina (5/12.5 mg) + met (500/1,000 mg) BID

N

341

339

680

Total casos confirmados (%)

0.6%

0.6%

1.0%

Grave (%)

0%

0%

0%

Confirmado: Glucosa en sangre ≤ 70 ml/dl o requirió asistencia.

Grave: Requirió asistencia.

1 La dosis de insulina como medicación base debía ser estable durante las primeras 18 semanas.

2 Ocho grupos de tratamiento: 4 tratamientos combinados de empagliflozina (5 o 12.5 mg BID) y metformina (500 o 1,000 mg BID) y tratamiento con los componentes individuales de empagliflozina (10 o 25 mg QD) o metformina (500 o 1,000 mg BID).

MDI: Dosis diarias múltiples de insulina.

BID: Dos dosis diarias.

QD: Una dosis diaria.

Infección de las vías urinarias: La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina (8.8%) en comparación con empagliflozina 25 mg más metformina (6.6%) o placebo más metformina (7.8%). De manera similar a lo observado en el caso del placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia para la combinación de empagliflozina más metformina en los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias fue similar a la observada con placebo. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia en relación con el régimen de empagliflozina 10 mg más metformina, en comparación con placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en el caso de empagliflozina 25 mg más metformina. Las frecuencias de infecciones de las vías urinarias fueron bajas en el caso de los pacientes de sexo masculino y estuvieron equilibradas entre los grupos de tratamiento.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales: Los eventos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales fueron informados con mayor frecuencia para empagliflozina 10 mg más metformina (4.0%) y para empagliflozina 25 mg más metformina (3.9%) en comparación con placebo más metformina (1.3%), y fueron informados con mayor frecuencia para empagliflozina más metformina en comparación con el placebo en las pacientes de sexo femenino. La diferencia en términos de frecuencia fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron de intensidad severa.

Aumento de la micción: Tal como era de esperar por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye polaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina (3.0%) y empagliflozina 25 mg más metformina (2.9%) en comparación con aquellos que recibieron placebo más metformina (1.4%). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia informada fue comparable entre el placebo y empagliflozina, ambos con un régimen de base de metformina (< 1%).

Depleción de volumen: La frecuencia general de depleción de volumen (lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la presión arterial (ambulatoria), descenso de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue baja y comparable a la observada en el caso de placebo (empagliflozina 10 mg más metformina (0.6%), empagliflozina 25 mg más metformina (0.3%) y placebo más metformina (0.1%)). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de la glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar la hidratación en los pacientes de 75 años de edad o más. En los pacientes de ≥ 75 años de edad, los eventos de depleción de volumen han sido informados en un único paciente tratado con empagliflozina 25 mg más metformina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología:

Empagliflozina y metformina: Se llevaron a cabo estudios de toxicidad general en ratas de hasta 13 semanas de duración con la combinación de empagliflozina y metformina. En un estudio de la combinación de empagliflozina y metformina de 13 semanas de duración en ratas, el nivel sin efectos adversos observados se basó en la hipocloremia observada con exposiciones de aproximadamente 24 y 9 veces la exposición clínica basada en el AUC de empagliflozina asociada con las dosis de 10 y 25 mg, respectivamente.

Un estudio de desarrollo embriofetal realizado en ratas preñadas no indicó ningún efecto teratogénico atribuido a la coadministración de empagliflozina y metformina en exposiciones de aproximadamente 35 y 14 veces la exposición clínica de empagliflozina sobre la base del AUC asociada con las dosis de 10 y 25 mg, respectivamente, y 4 veces la exposición clínica basada en el AUC de metformina asociada con la dosis de 2,000 mg. En el nivel de dosis de 600 mg/kg/día, asociado con niveles equivalentes a 8 veces la dosis máxima recomendada para los humanos (maximum recommended human dose, MRHD) de metformina en los humanos, se observó teratogenicidad de metformina.

Los datos que se brindan a continuación son hallazgos de estudios realizados con empagliflozina o metformina en forma individual.

Empagliflozina: En estudios de toxicidad general efectuados en roedores y en perros, se observaron signos de toxicidad con exposiciones superiores o iguales a 10 veces la dosis clínica de 25 mg. La mayor parte de la toxicidad observada fue concordante con una farmacología secundaria relacionada con la pérdida de glucosa urinaria y comprendió el descenso del peso corporal y la reducción de la grasa corporal, un mayor consumo de alimentos, diarrea, deshidratación, descenso de los niveles séricos de glucosa y elevaciones en otros parámetros séricos que reflejan un aumento del metabolismo de las proteínas, gluconeogénesis y desequilibrios electrolíticos, cambios urinarios como poliuria y glucosuria, y cambios microscópicos en el riñón.

Carcinogénesis: La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de hasta la dosis más alta, de 700 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 72 y 182 veces la exposición clínica basada en el AUC asociada con las dosis de 25 y 10 mg, respectivamente. En las ratas macho, se observaron lesiones proliferativas vasculares benignas (hemangiomas) de los ganglios mesentéricos relacionadas con el tratamiento con el nivel de dosis de 700 mg/kg/día, que corresponde a aproximadamente 42 y 105 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 y 10 mg, respectivamente. Estos tumores son comunes en las ratas, y es improbable que sean de relevancia para los humanos. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en los ratones hembra en dosis de hasta 1,000 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 62 y 158 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 y 10 mg, respectivamente. La empagliflozina indujo tumores renales en los ratones macho en dosis de 1,000 mg/kg/día, valor que corresponde a aproximadamente 45 y 113 veces la exposición clínica asociada con las dosis de 25 y 10 mg, respectivamente. El modo de acción para estos tumores es dependiente de la predisposición natural de los ratones macho a las patologías renales y es una vía metabólica que no refleja aquella de los humanos. Los tumores renales observados en los ratones macho no se consideran relevantes para los humanos.

Genotoxicidad: La empagliflozina no es genotóxica.

Toxicidad para la reproducción: Los estudios preclínicos demuestran que la empagliflozina atraviesa la placenta durante la última fase de la gestación en un grado muy limitado, pero no indican efectos perjudiciales directos ni indirectos en lo que respecta al desarrollo embrionario temprano.

Empagliflozina administrada durante el periodo de organogénesis no fue teratógena en dosis de hasta 300 mg/kg en las ratas ni en los conejos; dicho valor es aproximadamente 48 y 122 veces, o bien 128 y 325 veces, más alto que la exposición clínica de 25 y 10 mg, respectivamente, sobre la base de la exposición del AUC. Las dosis de empagliflozina que causaron toxicidad materna en las ratas también causaron malformaciones consistentes en huesos de extremidades curvados con exposiciones aproximadamente 155 y 393 veces más altas que la exposición clínica asociada con las dosis de 25 y 10 mg, respectivamente. Las dosis que causaron toxicidad materna en los conejos también ocasionaron un incremento en las pérdidas embriofetales en niveles de dosis aproximadamente 139 y 353 veces más altos que la exposición clínica asociada con las dosis de 25 y 10 mg, respectivamente.

En estudios de toxicidad prenatal y posnatal realizados en ratas, se observó menor aumento de peso en las crías con exposiciones maternas equivalentes a aproximadamente 4 y 11 veces la dosis clínica asociada con las dosis de 25 y 10 mg, respectivamente de 25 mg.

En un estudio de toxicidad juvenil realizado en ratas, cuando la empagliflozina se administró desde el día 21 posnatal hasta el día 90 posnatal, se observó dilatación tubular y de la pelvis renal mínima a moderada, no adversa, en ratas jóvenes, solo en dosis de 100 mg/kg/día, lo cual se aproxima a 11 veces la dosis clínica máxima de 25 mg. Estos resultados no se observaron al cabo de un periodo de recuperación de 13 semanas sin uso de fármacos

Metformina: Los datos no clínicos no revelaron ningún peligro especial para los humanos sobre la base de los estudios convencionales de farmacología de seguridad, genotoxicidad y potencial carcinogénico. En un estudio de metformina sola de 2 semanas de duración y en estudios de empagliflozina/metformina de toxicidad de 2 y 13 semanas de duración en ratas, se observó toxicidad relacionada con la metformina en el corazón, el hígado, los riñones, las glándulas salivales, los ovarios, el aparato gastrointestinal y las glándulas suprarrenales con posologías asociadas con una exposición sistémica de 5 veces la MRHD o más.

La metformina no fue teratogénica en ratas en una dosis de 200 mg/kg/día asociada con una exposición sistémica de 4 veces la MRHD (2,000 mg de metformina). Con dosis más elevadas (500 y 1,000 mg/kg/día, asociadas con 11 y 23 veces la MRHD), se observó teratogenicidad de la metformina en las ratas.

Fertilidad: No se han llevado a cabo estudios sobre el efecto de Jardianz® Duo o sus componentes individuales sobre la fertilidad en los humanos

Los estudios en animales efectuados con los componentes individuales no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que a la fertilidad se refiere.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:

No se han reportado cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio y de ECG. 

Interacciones medicamentosas y de otro género: 

Empagliflozina:

Interacciones farmacodinámicas:

Diuréticos: El efecto de la empagliflozina puede sumarse al efecto diurético de los diuréticos tiazídicos y los diuréticos de asa, y puede incrementar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Insulina y secretagogos de la insulina: La insulina y los secretagogos de la insulina, como las sulfonilureas pueden aumentar el riesgo de hipoglucemia. Por ende, puede requerirse una dosis menor de insulina o de un secretagogo de la insulina para reducir el riesgo de hipoglucemia cuando se los utiliza en combinación con la empagliflozina (véase Posología y administración y Efectos secundarios).

Interacciones farmacocinéticas:

Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas: La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoenzimas del CYP450. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 y UGT2B7 La empagliflozina no inhibe la UGT1A1, la UGT1A3, la UGT1A8, la UGT1A9 o la UGT2B7. En las dosis terapéuticas, el potencial de que empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 y de la UGT es remota . Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas de las principales isoformas del CYP450 y de la UGT con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas administrados en forma concomitante.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-glycoprotein, P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), pero no inhibe estos transportadores en las dosis terapéuticas. Con base en estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de captación humanos en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas con los sustratos de estos transportadores de entrada.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando la empagliflozina se coadministró junto con otros productos medicinales de uso común. Sobre la base de los estudios de farmacocinética, no es necesario ningún ajuste de la dosis de la empagliflozina cuando este fármaco se coadministra con productos medicinales comúnmente prescritos.

La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, torasemida e hidroclorotiazida en voluntarios sanos. Se observó un incremento de la exposición total (AUC) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de glimepirida, la pioglitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digoxina, el ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida ni los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos.

Metformina: Existe un riesgo incrementado de acidosis láctica en la instancia de una intoxicación alcohólica aguda (particularmente en presencia de factores como ayuno, malnutrición o insuficiencia hepática) como consecuencia del componente metformina. Debe evitarse el consumo de alcohol y de productos medicinales que contengan alcohol.

Los agentes catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal (por ejemplo, cimetidina) pueden interactuar con metformina compitiendo por los sistemas de transporte tubulares renales que son comunes a ambos. Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales indicó que la cimetidina, administrada en un régimen de 400 mg dos veces al día, incrementó la exposición sistémica a la metformina (AUC) a razón de 50% y la Cmáx. en 81%. Por lo tanto, debe considerarse la implementación de un monitoreo estrecho del control glucémico, un ajuste de la dosis dentro de la posología recomendada y cambios en el tratamiento para la diabetes en el caso de coadministración de agentes catiónicos que se eliminan por secreción tubular renal.

La administración intravascular de medios de contraste yodados puede conducir a una insuficiencia renal, lo que podría dar lugar a la acumulación de la metformina y al riesgo de desarrollo de acidosis láctica. En pacientes con TFGe > 60 ml/min/1.73 m2, el tratamiento debe suspenderse con anterioridad a estas pruebas o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir como mínimo 48 horas antes de reanudarlo, únicamente después de que se haya reevaluado la función renal y la misma no se haya deteriorado aún más.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (TFGe entre 45 y 60 ml/min/1.73 m2), el tratamiento debe suspenderse 48 horas antes de la administración de un medio de contraste yodado y deben dejarse transcurrir 48 horas antes de reanudarlo, únicamente después de que se haya reevaluado la función renal y la misma no se haya deteriorado aún más.

Precauciones y advertencias:

No debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero seria (con elevada tasa de mortalidad si no se trata rápidamente) que puede producirse como consecuencia de la acumulación de clorhidrato de metformina. Los casos de acidosis láctica informados en pacientes tratados con clorhidrato de metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con deterioro de la función renal o empeoramiento agudo de la función renal. Debe tenerse especial precaución en los casos en que podría producirse un deterioro de la función renal, por ejemplo, en caso de deshidratación (diarrea severa o vómito), al iniciar un tratamiento antihipertensivo o un tratamiento diurético, y al iniciar una terapia con un antiinflamatorio no esteroide (AINE). En los cuadros agudos enunciados, se debe suspender temporalmente el uso de metformina.

Para evitar la acidosis láctica deben considerarse otros factores de riesgo asociados como un control deficiente de la diabetes, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado con hipoxia (como insuficiencia cardiaca descompensada, infarto agudo del miocardio).

El riesgo de acidosis láctica debe ser tomado en consideración en el caso de observarse signos inespecíficos como calambres musculares, trastornos digestivos como dolor abdominal y astenia severa. Se debe instruir a los pacientes para que notifiquen estos signos de inmediato a su médico en caso de presentarse, especialmente si los pacientes tuvieron previamente buena tolerancia al tratamiento.

Debe suspenderse, al menos temporalmente, hasta que se aclare la situación. Luego deberá analizarse si se reanuda el uso de JARDIANZ® DUO teniendo en cuenta la relación riesgo/beneficio en cada caso, así como la función renal.

Diagnóstico: Dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los parámetros diagnósticos de laboratorio son descenso de los valores de pH sanguíneo, niveles plasmáticos de lactato superiores a 5 mmol/L y aumento del anión gap y del cociente lactato/piruvato. En caso de acidosis láctica debe procederse a la hospitalización sin demora del paciente.

Los médicos deben alertar a los pacientes sobre el riesgo y los síntomas de la acidosis láctica.

Función renal: Debido al mecanismo de acción, la disminución de la función renal redundará en una reducción de la eficacia de la empagliflozina. El clorhidrato de metformina es excretado por los riñones, por consiguiente es necesario determinar los niveles de creatinina sérica antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente a intervalos regulares durante el mismo:

• Como mínimo una vez al año en los pacientes con función renal normal.

• Como mínimo entre dos y cuatro veces al año en los pacientes con valores de creatinina sérica ubicados en el límite superior del rango normal y en los pacientes de edad avanzada.

En caso de que la CrCl sea < 45 ml/min o que la TFGe sea < 45 ml/min/1.73 m2), el uso de Synjardy está contraindicado (véase Contraindicaciones).

El deterioro de la función renal en los pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático. Debe tenerse especial precaución en los casos en que podría producirse un deterioro de la función renal, por ejemplo, en caso de deshidratación, o al iniciar un tratamiento antihipertensivo o un tratamiento diurético, y al iniciar una terapia con un antiinflamatorio no esteroideo (AINE).

En estos casos, también se recomienda evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento.

Función cardiaca: Los pacientes con insuficiencia cardiaca tienen un mayor riesgo de padecer hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable, puede utilizarse con un control periódico de la función cardiaca y la función renal.

En pacientes con insuficiencia cardiaca inestable y aguda, el uso está contraindicado debido al componente de la metformina.

Pacientes de edad avanzada: Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un riesgo incrementado de depleción de volumen; por lo tanto, debe prescribirse con precaución en estos pacientes. La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad o más es limitada. No se recomienda el inicio del tratamiento en dicha población.

En vista de que la metformina se excreta por vía renal, y los pacientes de edad avanzada tienen una tendencia hacia un deterioro de la función renal, debe efectuarse un control periódico de la función renal en los pacientes de edad avanzada que reciban tratamiento con el medicamento en cuestión.

Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen: Sobre la base del modo de acción de los inhibidores de la SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como ser pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o más.

En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (por ejemplo, enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (por ejemplo, examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematócrito) y de los electrólitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones de las vías urinarias: La frecuencia general de infecciones de las vías urinarias informada como un evento adverso fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina en comparación con la observada en el caso de los pacientes tratados con placebo más metformina o empagliflozina 25 mg más metformina (véase Reacciones secundarias y adversas). Las infecciones de las vías urinarias complicadas (por ejemplo, pielonefritis o urosepticemia) se produjeron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos que recibieron placebo. Sin embargo, debe considerarse la interrupción temporalmente del tratamiento en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Administración de un medio de contraste yodado: La administración intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios radiológicos puede conducir a una insuficiencia renal. Esto puede provocar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. En pacientes con TFGe > 60 ml/min/1.73 m2, se  debe suspender con anterioridad a estas pruebas, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir 48 horas antes de reanudarlo, únicamente después de que se haya reevaluado la función normal y la misma no se haya deteriorado.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (etapa 3a, TFGe 45-60 ml/min/1.73 m2), debe suspenderse 48 horas antes de la administración de un medio de contraste yodado y deben dejarse transcurrir 48 horas antes de reanudarlo, únicamente después de que se haya reevaluado la función renal y la misma no se haya deteriorado (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Cirugía: Debido al componente metformina de este producto, debe suspenderse 48 horas antes de la realización de una cirugía programada con anestesia general, raquídea o peridural. El tratamiento podrá reiniciarse luego de que haya transcurrido un mínimo de 48 horas desde la cirugía o la reanudación de la alimentación oral, y únicamente tras haber constatado que la función renal sea normal.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: No se han realizado estudios en torno a los efectos de este producto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Dosis y vía de administración:

Vía de administración: Oral.

La dosis recomendada es una tableta dos veces al día. La posología debe individualizarse en función del régimen actual del paciente, la efectividad y la tolerabilidad, sin exceder la dosis diaria máxima recomendada de 25 mg de empagliflozina y 2,000 mg de metformina.

• En los pacientes en los que no se logra un control adecuado con metformina sola o en combinación con otros productos, entre ellos insulina, la dosis inicial recomendada debe aportar empagliflozina en dosis de 5 mg administradas dos veces al día (dosis diaria total de 10 mg) y una dosis de metformina que sea similar a la que ya está recibiendo el paciente. En los pacientes que toleran una dosis diaria total de empagliflozina de 10 mg, la dosis se puede aumentar a una dosis diaria total de empagliflozina de 25 mg.

• Los pacientes que ya estén siendo tratados con empagliflozina deben continuar recibiendo la misma dosis diaria de empagliflozina.

• Los pacientes que pasen de un régimen de tabletas separadas de empagliflozina (dosis diaria total de 10 o 25 mg) y de metformina al régimen aqui explicado deben recibir la misma dosis diaria de empagliflozina y de metformina que ya estén recibiendo, o la dosis de metformina lo más cercana posible que sea terapéuticamente adecuada.

Cuando se usa en combinación con una sulfonilurea y/o con insulina, puede ser necesario el uso de una dosis menor de la sulfonilurea y/o de la insulina para reducir el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia.

Para las diferentes dosis de metformina, Jardianz® Duo se encuentra disponible en las concentraciones de 5 mg de empagliflozina más 850 o 1,000 mg de clorhidrato de metformina o bien 12.5 mg de empagliflozina más 850 mg o 1,000 mg de clorhidrato de metformina.

Debe tomarse junto con las comidas para reducir los efectos indeseables gastrointestinales asociados con la metformina.

Pacientes con insuficiencia renal: El uso de Synjardy no está recomendado en pacientes con TFGe (tasa de filtración glomerular estimada) < 45 ml/min/1.73 m2 o CrCl (depuración de creatinina) < 45 ml/min.

Puede utilizarse en pacientes con TFGe de 45-59 ml/min/1.73 m2 o CrCl de 45-59 ml/min únicamente si no existen otras condiciones que puedan incrementar el riesgo de acidosis láctica. La dosis máxima recomendada de metformina en dichos pacientes es de 500 mg administrados dos veces al día.

Se debe controlar estrechamente la función renal.

Si la CrCl o la TFGe disminuyen a < 45 ml/min o < 45 ml/min/1.73 m2 respectivamente, se debe suspender inmediatamente el tratamiento.

Pacientes de edad avanzada: Debido a la posible disminución de la función renal en sujetos de edad avanzada, la dosis de metformina deberá ajustarse según la función renal. Se requiere una evaluación periódica de la función renal.

Dosis omitidas: Si el paciente omite una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. Sin embargo, no debe tomar una dosis doble en una misma toma. Si ese fuera el caso, deberá saltear la dosis omitida (es decir, no debe tomarla).

Población pediátrica: No se recomienda el uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad, dada la falta de datos respecto de su seguridad y eficacia. 

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental:

Sobredosis: Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg de empagliflozina, equivalentes a 32 veces la dosis diaria máxima recomendada, fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 800 mg en los humanos.

No se ha observado hipoglucemia con dosis de clorhidrato de metformina de hasta 85 g, si bien se han producido cuadros de acidosis láctica en dichas circunstancias. Una sobredosis de gran magnitud de clorhidrato de metformina o la presencia de riesgos concomitantes puede dar lugar a un cuadro de acidosis láctica. La acidosis láctica es una emergencia médica y debe ser tratada en el hospital.

Tratamiento: En el caso de una sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de soporte que sea pertinente en función del estado clínico del paciente. El método más efectivo para eliminar del organismo el lactato y el clorhidrato de metformina es la hemodiálisis, en tanto que la remoción de la empagliflozina mediante hemodiálisis no ha sido estudiada. 

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a no más de 25ºC.

Información Adicional: 

Literatura exclusiva para médicos. Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se use en el embarazo ni en la lactancia.

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