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Jardianz

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Presentaciones:

Caja con 10 Tabletas Recubiertas de 10 mg.

Caja con 30 Tabletas Recubiertas de 10 mg.

Caja con 10 Tabletas Recubiertas de 25 mg.

Caja con 30 Tabletas Recubiertas de 25 mg.

 

''La autoprescripción representa un riesgo para la salud'', Cofepris.

 

 

Fórmula:

Cada TABLETA recubierta contiene:

Empagliflozina

10 mg

25 mg

Excipiente, c.b.p.

1 tableta

1 tableta 


Indicaciones:
 

Jardianz es un medicamento de marca (no genérico). Sirve para el tratamiento de diabetes mellitus tipo 2 en combinación con dieta y ejercicio, ya sea como monoterapia o como tratamiento complementario adicionado a otros tratamientos antidiabéticos orales o insulina.

Este producto es de venta con receta y su médico tratante debe señalarle la dosis de consumo Indicaciones y contraindicaciones aprobadas por el registro COFEPRIS Y PLM. 

Propiedades Farmacéuticas:

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Absorción: La farmacocinética de empagliflozina, ha sido ampliamente caracterizada en voluntarios sanos y en pacientes con DMT2. Tras la administración por vía oral, la empagliflozina se absorbió rápidamente, con concentraciones plasmáticas máximas alcanzadas en una mediana de Tmáx. de 1.5 horas postdosis. A partir de ese momento, las concentraciones plasmáticas se redujeron siguiendo un patrón bifásico con una fase de distribución rápida y una fase terminal relativamente lenta. El valor promedio en estado de equilibrio dinámico del área bajo la curva (ABC) en plasma fue 4,740 nmol•h/L y para la Cmáx. fue 687 nmol/L con un régimen de 25 mg de empagliflozina una vez al día (q.d.). La exposición sistémica de la empagliflozina se incrementó de manera proporcional a la dosis. Los parámetros farmacocinéticos de las dosis únicas de empagliflozina fueron similares a aquellos del estado de equilibrio dinámico, lo que sugiere una farmacocinética lineal en lo que al tiempo se refiere. No hubo ninguna diferencia clínicamente relevante en la farmacocinética de empagliflozina entre los voluntarios sanos y los pacientes con DMT2.

La administración de 25 mg de empagliflozina tras la ingesta de una comida de alto contenido de grasas y alto contenido calórico condujo a un ligero descenso de la exposición; el ABC se redujo en aproximadamente 16% y el valor de Cmáx. se redujo en aproximadamente 37%, en comparación con los valores preprandiales registrados en ayunas. Este efecto de la ingesta de alimentos que se observó sobre la farmacocinética de empagliflozina no se consideró clínicamente relevante, con lo cual sin conflicto puede tomarse con las comidas o en ayuno.

Distribución: El volumen de distribución aparente en estado de equilibrio dinámico se estimó en un valor de 73.8 L, sobre la base de un análisis de farmacocinética poblacional. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, la distribución en los glóbulos rojos fue de aproximadamente 36.8% y el índice de unión a las proteínas plasmáticas fue de 86.2%.

Metabolismo: No se identificó ningún metabolito mayor de la empagliflozina en el plasma humano; los metabolitos más abundantes fueron tres conjugados glucurónidos (glucurónidos 2-O-, 3-O- y 6-O). La exposición sistémica de cada metabolito fue de menos de 10% del total del material relacionado con el fármaco. Los estudios in vitro sugirieron que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los humanos es la glucuronidación a través de las uridino 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9.

Eliminación: La semivida de eliminación aparente de la empagliflozina se estimó en un valor de 12.4 h, y la depuración oral aparente fue de 10.6 L/h sobre la base del análisis de farmacocinética poblacional. Las variabilidades intersujeto y residuales de la depuración oral de la empagliflozina fueron de 39.1 y 35.8%, respectivamente. Con un régimen de una toma diaria, las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio dinámico de la empagliflozina se alcanzaron en la quinta dosis. En concordancia con su semivida, en el estado de equilibrio dinámico se observó una acumulación de hasta 22%, con respecto al ABC plasmático. Tras la administración de una solución oral de [14C]-empagliflozina a sujetos sanos, aproximadamente 95.6% de la radiactividad relacionada con el fármaco fue eliminada en las heces (41.2%) o en la orina (54.4%). La mayor parte de la radiactividad relacionada con el fármaco recuperada en las heces correspondía a fármaco original inalterado y aproximadamente la mitad de la radiactividad relacionada con el fármaco excretada en la orina era fármaco original inalterado.

Poblaciones específicas:

Insuficiencia renal: En los pacientes con insuficiencia renal leve (eGFR: 60 - < 90 ml/min/1.73 m2), moderada (eGFR: 30 - < 60 ml/min/1.73 m2), grave (eGFR: < 30 ml/min/1.73 m2) y en los pacientes con falla renal/enfermedad renal en estadio final, el valor de ABC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente 18, 20, 66 y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron similares en los sujetos con insuficiencia renal moderada y en los sujetos con falla renal/enfermedad renal en estadio final en comparación con los pacientes con función renal normal. Los niveles plasmáticos pico de empagliflozina fueron aproximadamente 20% más altos en los sujetos con insuficiencia renal leve y grave en comparación con los sujetos con función renal normal. En concordancia con el estudio de fase I, el análisis de farmacocinética poblacional indicó que la depuración oral aparente de la empagliflozina se redujo con un descenso en el eGFR que condujo a un incremento en la exposición al fármaco. En base a los datos de farmacocinética observados no se recomienda ningún ajuste de la posología en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática: En los sujetos con insuficiencia hepática leve, moderada y grave de acuerdo con la clasificación de Child-Pugh, el ABC de la empagliflozina se incrementó aproximadamente 23, 47 y 75% y la Cmáx. se incrementó aproximadamente 4, 23 y 48%, respectivamente, en comparación con los sujetos con función hepática normal. En base a los datos de farmacocinética observados no se recomienda ningún ajuste de la posología en pacientes con insuficiencia hepática.

Índice de masa corporal: No se requiere ningún ajuste de la posología en función del índice de masa corporal (IMC). El índice de masa corporal no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Sexo: No se requiere ningún ajuste de la posología en función del sexo. El sexo no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Raza: No se requiere ningún ajuste de la posología en función de la raza. En base al análisis de farmacocinética poblacional, se estimó que el ABC fue 13.5% más alto en los pacientes asiáticos con un IMC de 25 kg/m2 en comparación con los pacientes de raza no asiática con un IMC de 25 kg/m2.

Pacientes geriátricos: La edad no tuvo ninguna repercusión clínicamente significativa sobre la farmacocinética de la empagliflozina en función de lo determinado mediante el análisis de farmacocinética poblacional.

Pacientes pediátricos: No se han realizado estudios para caracterizar la farmacocinética de la empagliflozina en pacientes pediátricos.

Propiedades farmacológicas:

Grupo farmacoterapéutico: Inhibidor de SGLT2, código ATC: A10BX12.

La empagliflozina es un inhibidor competitivo, selectivo, reversible, altamente potente del SGLT-2 (co-transportador de sodio-glucosa tipo 2), con un valor de IC50 de 1.3 nM. Tiene una selectividad 5,000 veces mayor frente al SGLT-1 humano (IC50 de 6,278 nM), responsable de la absorción de glucosa en el intestino. También se demostró una elevada selectividad para otros transportadores de la glucosa (glucose transporters, GLUT) responsables de la homeostasis de la glucosa en los diferentes tejidos.

La expresión de SGLT-2 en los riñones es elevada, mientras que en otros tejidos este transportador está ausente o su expresión es muy baja. Este transportador es el principal responsable de la reabsorción de glucosa del filtrado glomerular hacia el torrente sanguíneo. En los pacientes con DMT2 e hiperglucemia, la cantidad de glucosa que se filtra y se reabsorbe es mayor.

Empagliflozina mejora el control glucémico en los pacientes con DMT2 mediante la reducción de la reabsorción de la glucosa renal. La cantidad de glucosa eliminada por el riñón a través de este mecanismo glucosúrico depende de la concentración de glucosa en sangre y el índice de filtración glomerular. Mediante la inhibición del SGLT-2 en los pacientes con DMT2 e hiperglucemia, el exceso de glucosa se excreta a través de la orina.

En los pacientes con DMT2, la excreción de glucosa urinaria se incrementó inmediatamente después de la primera dosis de empagliflozina y se mantuvo durante el intervalo de 24 horas entre las dosis. El aumento de la excreción de la glucosa urinaria se mantuvo al final del periodo de tratamiento de 4 semanas, con un valor promedio de aproximadamente 78 g/día con dosis de empagliflozina de 25 mg administradas en una toma diaria. Este incremento de la excreción de glucosa urinaria condujo a una reducción inmediata de los niveles de glucosa plasmática en los pacientes con DMT2.

Empagliflozina mejora los niveles plasmáticos de glucosa tanto preprandiales como postprandiales.

Este mecanismo de acción de la empagliflozina, independiente de la insulina, contribuye a un bajo riesgo de hipoglucemia.

El efecto de la empagliflozina en la reducción de la glucemia es independiente de la función de las células beta y de la vía metabólica de la insulina. Se observó una mejoría de los marcadores subrogados de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-ß (Homeostasis Model Assessment-B) y el cociente proinsulina-insulina. Además, la excreción de glucosa urinaria desencadena un fenómeno de pérdida calórica, asociado con la pérdida de grasa corporal y la reducción del peso corporal.

La excreción de glucosa urinaria que se observa está acompañada de un ligero aumento en la diuresis que podría contribuir a una reducción moderada y sostenida de la presión arterial.

Eficacia y seguridad clínica:

Estudios clínicos: Un total de 11,250 pacientes con diabetes tipo 2 fueron evaluados en 10 estudios clínicos doble ciego, con control activo y placebo, de los cuales 3,021 recibieron 10 mg de empagliflozina y 3,994 recibieron 25 mg de empagliflozina. Cuatro estudios tuvieron una duración del tratamiento de 24 semanas; en las extensiones de dichos estudios, y en otros estudios, los pacientes fueron expuestos a Jardianz® por un lapso de hasta 102 semanas.

El tratamiento con empagliflozina como monoterapia y en combinación con metformina, pioglitazona, sulfonilurea, inhibidores de la DPP-4 e insulina condujo a mejorías clínicamente relevantes en los valores de HbA1c, glucosa plasmática en ayunas (GPA), peso corporal y presión sistólica y diastólica. La administración de 25 mg de empagliflozina se asoció a una mayor proporción de pacientes que lograron metas de HbA1c < 7% y fueron menos los pacientes que requirieron rescate glucémico en comparación con empagliflozina 10 mg y placebo.

Hubo una mejoría clínicamente significativa en los valores de HbA1c en todos los subgrupos de sexo, raza, región geográfica, tiempo desde el diagnóstico de DMT2, índice de masa corporal, resistencia a la insulina en base al HOMA-IR y función de las células beta en base al HOMA-ß. La presencia de valores de HbA1c más elevados a nivel basal estuvo asociada con un mayor grado de reducción de los valores de HbA1c. Se observó una reducción clínicamente significativa de los niveles de HbA1c en los pacientes con valores de eGFR > 45 ml/min/1.73 m² (véase Posología y administración, Pacientes con insuficiencia renal). En los pacientes de 75 años de edad o más, se observó una menor eficacia.

Empagliflozina como monoterapia: La eficacia y seguridad de la empagliflozina como monoterapia se evaluó en un estudio doble ciego, con control de placebo y activo, de 24 semanas de duración, en pacientes sin tratamiento previo. El tratamiento condujo a reducciones estadísticamente significativas en los valores de HbA1c, el peso corporal y la presión arterial sistólica (PAS) en comparación con el placebo (tabla 1) y a una reducción clínicamente significativa en los valores de glucosa plasmática en ayunas (GPA). Se observó un descenso numérico en la presión arterial diastólica (PAD), pero no alcanzó una significancia estadística (-1 mm Hg para empagliflozina de 10 mg, -1.9 mm Hg para empagliflozina de 25 mg, -0.5 para el placebo y +0.7 mm Hg para sitagliptina).

En un análisis preespecificado de pacientes (n = 201) con un valor basal de HbA1c ≥ 8.5-10%, la empagliflozina condujo a una reducción en los valores de HbA1c respecto del nivel basal de -1.44% para empagliflozina de 10 mg, -1.43% para empagliflozina de 25 mg y 0.01% para el placebo y de -1.04% para sitagliptina.

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0.66% empagliflozina de 10 mg, -0.82% empagliflozina 25 mg, de +0.09% para placebo y de -0.57% para sitagliptina), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -1.92 kg para empagliflozina de 10 mg, -2.48 kg para empagliflozina 25 mg, de -0.29 kg para placebo y de +0.29 kg para sitagliptina) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -3.9 mm Hg para empagliflozina, de +0.7 mm Hg para placebo y de -1.4 mm Hg para sitagliptina, PAD: cambio respecto del nivel basal de -1.3 mm Hg para empagliflozina de 10 mg, -1.8 mm Hg para empagliflozina de 25 mg, de +0.1 mm Hg para placebo y de -0.4 mm Hg para sitagliptina) se mantuvieron hasta la semana 52.

El tratamiento en un régimen diario mejoró significativamente los marcadores de la función de las células beta, incluyendo el HOMA-ß y el cociente proinsulina-insulina.

Tabla 1. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF) como monoterapia (conjunto de análisis total)

Jardianz® 
como monoterapia

Placebo

Empagliflozina
10 mg

Empagliflozina
25 mg

Sitagliptina
100 mg

N

228

224

224

223

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

7.91

7.87

7.86

7.85

Cambio respecto del nivel basal1

0.08

-0.66

-0.78

-0.66

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-0.74*

(-0.90-0.57)

-0.85*

(-1.01, -0.69)

-0.73

(-0.88, -0.59)3

N

208

204

202

200

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c  7%4

12.0

35.3

43.6

37.5

N

226

223

223

223

FPG (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

154.7 [8.59]

152.8 [8.48]

152.6 [8.47]

147.1 [8.17]

Cambio respecto del nivel basal1

11.8 [0.65]

-19.4 [-1.08]

-24.5 [-1.36]

-6.9 [-0.38]

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-31.2 (-36.6, -25.8)

[-1.73 (-2.03, -1.43)]

-36.2 (-41.7, -30.8)

[-2.01 (-2.31, -1.71)]

-18.7 (-24.2, -13.2)

[-1.04 (-1.34, -0.73)]

N

228

224

224

223

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

78.23

78.35

77.80

79.31

Cambio respecto del nivel basal1

-0.33

-2.26

-2.48

0.18

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-1.93*

(-2.48, -1.38)

-2.15*

(-2.70,-1.60)

0.52

(-0.04, 1.00)3

N

228

224

224

223

Pacientes (%) que lograron una pérdida de peso de > 5%4

4.4

22.8

29.0

6.3

N

228

224

224

223

SBP (mm Hg)2

       

Nivel basal (media)

130.4

133.0

129.9

132.5

Cambio respecto del nivel basal1

-0.3

-2.9

-3.7

0.5

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-2.6* (-5.2, -0.0)

-3.4* (-6.0, -0.9)

0.8 (-1.4, 3.1)3


1
Media ajustada por el valor basal.

2 Última observación trasladada a futuro (LOCF); los valores posteriores a un rescate antihipertensivo se censuraron.

3 Intervalo de confianza (CI, confidence interval) de 95%.

4 |No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.

* < 0.0001.

Empagliflozina como complemento del tratamiento con metformina: Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con metformina. El tratamiento condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de GPA y presión arterial en comparación con el placebo (tabla 2).

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0.68% para empagliflozina de 10 mg, -0.76% para empagliflozina 25 mg y de -0.06% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -2.07 kg para empagliflozina de 10 mg, -2.67 kg para empagliflozina de 25 mg y de -0.49 kg para placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -3.7 mm Hg para empagliflozina de 10 mg, -4.3 mm Hg para empagliflozina de 25 mg y de -0.5 mm Hg para placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -2.1 mm Hg para empagliflozina de 10 mg, -1.8 mm Hg para empagliflozina de 25 mg y de -0.3 mm Hg para placebo) se mantuvieron hasta la semana 52.

Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de metformina y una sulfonilurea: Se realizó un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración para evaluar la eficacia y la seguridad de empagliflozina en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con una combinación de metformina y una sulfonilurea. El tratamiento condujo a mejorías estadísticamente significativas en la HbA1c y en el peso corporal, y también a reducciones clínicamente significativas en los valores de GPA y presión arterial en comparación con el placebo (tabla 3).

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0.75% para empagliflozina de 10 mg, -0.70% para empagliflozina de 25 mg y de -0.04% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de -2.23 kg para empagliflozina de 10 mg, -2.31 kg para empagliflozina de 25 mg y de -0.23 kg para placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de -2.9 mm Hg para empagliflozina de 10 mg, -2.8 mm Hg para empagliflozina de 25 mg y de 0.0 mm Hg para placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -2.9 mm Hg para empagliflozina de 10 mg, -1.9 mm Hg para empagliflozina de 25 mg y de -0.8 mm Hg para placebo) se mantuvieron hasta la semana 52.

Tabla 2. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF) como tratamiento complementario de un régimen de metformina (conjunto de análisis total)

Jardianz® como tratamiento complementario de un régimen de metformina

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

N

207

217

213

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

7.90

7.94

7.86

Cambio respecto del nivel basal1

-0.13

-0.70

-0.77

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-0.57* (-0.72, -0.42)

-0.64* (-0.79, -0.48)

N

184

199

191

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c  7%2

12.5

37.7

38.7

N

207

216

213

FPG (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

156.0 [8.66]

154.6 [8.58]

149.4 [8.29]

Cambio respecto del nivel basal1

6.4 [0.35]

-20.0 [-1.11]

-22.3 [-1.24]

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-26.4 (-31.3, -21.6)

[-1.47 (-1.74, -1.20)]

-28.7 (-33.6, -23.8)

[-1.59 (-1.86, -1.32)]

N

207

217

213

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

79.73

81.59

82.21

Cambio respecto del nivel basal1

-0.45

-2.08

-2.46

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-1.63* (-2.17, -1.08)

-2.01* (-2.56, -1.46)

N

207

217

213

Pacientes (%) que lograron una pérdida de peso de > 5%

4.8

21.2

23.0

N

207

217

213

SBP (mm Hg)2

Nivel basal (media)

128.6

129.6

130.0

Cambio respecto del nivel basal1

-0.4

-4.5

-5.2

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-4.1* (-6.2, -2.1)

-4.8* (-6.9, -2.7)


1
Media ajustada por el valor basal.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.

* Valor p < 0.0001.

Tabla 3. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF) de JARDIANZ® como tratamiento complementario de un régimen de metformina y una sulfonilurea (conjunto de análisis total)

Jardianz® como tratamiento complementario de un régimen de metformina y una sulfonilurea

Placebo

Empagliflozina

10 mg

Empagliflozina

25 mg

N

225

225

216

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

8.15

8.07

8.10

Cambio respecto del nivel basal1

-0.17

-0.82

-0.77

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-0.64* (-0.79, -0.49)

-0.59* (-0.74, -0.44)

N

216

209

202

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c 7%2

9.3

26.3

32.2

N

224

225

215

FPG (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

151.7 [8.42]

151.0 [8.38]

156.5 [8.68]

Cambio respecto del nivel basal1

5.5 [0.31]

-23.3 [-1.29]

-23.3 [-1.29]

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-28.8 (-34.3, -23.4)

[-1.60 (-1.90, -1.30)]

-28.8 (-34.3, -23.3)

[-1.60 (-1.90, -1.29)]

N

225

225

216

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

76.23

77.08

77.50

Cambio respecto del nivel basal1

-0.39

-2.16

-2.39

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-1.76* (-2.25, -1.28)

-1.99* (-2.48, -1.50)

N

225

225

216

Pacientes (%) que lograron una pérdida de peso de > 5%

5.8

27.6

23.6

N

225

225

216

SBP (mm Hg)2

Nivel basal (media)

128.8

128.7

129.3

Cambio respecto del nivel basal1

-1.4

-4.1

-3.5

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-2.7 (-4.6, -0.8)

-2.1 (-4.0, -0.2)


Empagliflozina como complemento de un tratamiento combinado de pioglitazona (+/– metformina):
 La eficacia y seguridad de la empagliflozina se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo de 24 semanas de duración en pacientes que no obtuvieron un beneficio terapéutico suficiente con un régimen de una combinación de metformina y pioglitazona o de pioglitazona sola. La empagliflozina en combinación con pioglitazona (dosis media ≥30 mg) con o sin metformina condujo a reducciones estadísticamente significativas en la HbA1c, la glucosa plasmática en ayunas y el peso corporal, y a reducciones clínicamente significativas en la presión arterial en comparación con el placebo (tabla 4).

En la extensión doble ciego controlada con placebo de este estudio, las reducciones en los valores de HbA1c (cambio respecto del nivel basal de -0.60% para empagliflozina 10 mg, -0.69% para empagliflozina de 25 mg y de -0.06% para placebo), peso corporal (cambio respecto del nivel basal de-1.53 kg de empagliflozina 10 mg, -1.30 kg para empagliflozina 25 mg y de +0.53 kg para placebo) y presión arterial (PAS: cambio respecto del nivel basal de-2.1 mm Hg con empagliflozina de 10 mg, -2.8 mm Hg para empagliflozina de 25 mg y de +1.2 mm Hg para placebo, PAD: cambio respecto del nivel basal de -1.4 mm Hg para empagliflozina de 10 mg, -1.9 mm Hg para empagliflozina de 25 mg y de + 0.7 mm Hg para placebo) se mantuvieron hasta la semana 52.

Tabla 4. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF)  como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona con o sin metformina (conjunto de análisis total)

Tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/– metformina

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

N

165

165

168

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

8.16

8.07

8.06

Cambio respecto del nivel basal1

-0.11

-0.59

-0.72

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-0.48* (-0.69, -0.27)

-0.61* (-0.82, -0.40)

N

155

151

160

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c 7%3

7.7

24

38

N

165

163

168

FPG (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

151.93 [8.43]

152.0 [8.44]

151.86 [8.43]

Cambio respecto del nivel basal1

6.47 [0.37]

-17.0 [-0.94]

-21.99 [-1.23]

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-28.5* (-31.8, -15.2)

[-1.32 (-1.72, -0.91)]

-28.46* (-35.7, -21.24)

[-1.61 (-2.01, -1.21)]

N

165

165

168

Peso corporal (kg)

     

Nivel basal (media)

78.1

77.97

78.93

Cambio respecto del nivel basal1

0.34

-1.62

-1.47

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-1.95* (-2.64, -1.27)

-1.81* (-2.49, -1.13)

N

165

165

168

Pacientes (%) que lograron una pérdida de peso de > 5%3

5.5

18.8

13.7

N

165

165

168

SBP (mm Hg)2

     

Nivel basal (media)

125.7

126.5

126

Cambio respecto del nivel basal1

0.7

-3.1

-4.0

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-3.9 (-6.23, -1.50)

-4.7 (-7.08, -2.37)


1
Media ajustada por el valor basal.

2 Última observación trasladada a futuro (LOCF); los valores posteriores a un rescate antihipertensivo se censuraron.

3 No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.

* Valor p < 0.0001.

Resultados de 12 meses de empagliflozina como tratamiento complementario de la metformina en comparación con la glimepirida: En un estudio en el que se comparó la eficacia y la seguridad de la empagliflozina 25 mg frente a la glimepirida (4 mg) en pacientes con un control glucémico inadecuado con monoterapia de metformina, el tratamiento con un régimen diario de empagliflozina condujo a una reducción no inferior en los valores de HbA1c, y a una reducción clínicamente significativa en los valores de GPA, en comparación con la glimepirida (tabla 5). La empagliflozina en un régimen diario condujo a una reducción estadísticamente significativa en el peso corporal, la presión arterial sistólica y diastólica (cambio respecto del nivel basal en la TAD de –1.9 mm Hg para empagliflozina y de +0.9 mm Hg para glimepirida, p< 0.0001).

El tratamiento con empagliflozina condujo a una proporción significativamente menor desde el punto de vista estadístico de pacientes con eventos hipoglucémicos en comparación con la glimepirida (1.6% para empagliflozina, 20.4% para glimepirida, p< 0.0001).

Tabla 5. Resultados de un estudio con control activo de 52 semanas (LOCF) en el que se comparó la Empagliflozina  frente a la glimepirida como tratamiento complementario a un régimen de metformina (conjunto de análisis total)

Tratamiento complementario de un régimen de metformina en comparación con la glimepirida

Empagliflozina 25 mg

Glimepirida

N

765

780

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

7.92

7.92

Cambio respecto del nivel basal1

-0.73

-0.66

Diferencia respecto de la glimepirida1

(IC 97.5%)

-0.07*(-0.16, 0.02)

 

N

690

715

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c ³ 7%²

38.7

39.0

N

764

779

GPA (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

150.0 [8.32]

149.81 [8.31]

Cambio respecto del nivel basal1

-19.38 [-1.08]

-8.67 [-0.48]

Diferencia respecto de la glimepirida1

(IC 95%)

-10.71 (-13.61, -7.8)

[-0.59 (-0.76, -0.43)]

 

N

765

780

Peso corporal (kg)

Nivel basal (media)

82.52

83.03

Cambio respecto del nivel basal1

-3.21

1.59

Diferencia respecto de la glimepirida1

(IC 97.5%)

-4.81** (-5.16, -4.46)

 

N

765

780

Pacientes (%) que lograron una pérdida de peso de > 5%²

32.8

2.7

N

765

780

PAS (mm Hg)²

Nivel basal (media)

133.4

133.5

Cambio respecto del nivel basal1

-3.6

2.2

Diferencia respecto de la glimepirida1

(IC 97.5%)

-5.8** (-7.3, -4.4)

 


1
Media ajustada por el valor basal.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.

* p < 0.0001 para la no inferioridad.

** p < 0.0001 para la superioridad.

Empagliflozina como complemento del tratamiento con insulina basal: La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal con o sin administración de una terapia concomitante de metformina y/o una sulfonilurea se evaluó en un estudio doble ciego, controlado con placebo, de 78 semanas de duración. Durante las 18 semanas iniciales, la dosis de insulina se mantuvo estable, pero se ajustó para lograr un valor de GPA < 110 mg/dl en las 60 semanas siguientes.

En la semana 18, la empagliflozina brindó una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c en comparación con el placebo. Una mayor proporción de pacientes con un valor basal de HbA1c ≥7.0% logró un valor objetivo de HbA1c de < 7% en comparación con el placebo. A las 78 semanas, la empagliflozina brindaba una reducción estadísticamente significativa de los valores de HbA1c y de reducción de la necesidad de insulina en comparación con el placebo (tabla 5).

En la semana 78, la empagliflozina brindaba una reducción en los valores de GPA de - 10.51 mg/dl [0.58 mmol/L] para empagliflozina de 10 mg, -17.43 mg/dl [0.3 mmol/L] para empagliflozina de 25 mg y de -5.48 mg/dl [0.97 mmol/L] para el placebo, en el peso corporal (2.47 kg para empagliflozina de 10 mg, -1.96 kg para empagliflozina de 25 mg y + 1.16 kg para placebo, p < 0.0001), en la presión arterial (PAS: -4.1 mm Hg para empagliflozina de 10 mg, -2.4 mm Hg para empagliflozina de 25 mg y + 0.1 mm Hg para placebo, PAD: 2.9 mm Hg para empagliflozina de 10 mg, -1.5 mm Hg para empagliflozina de 25 mg y -0.3 mm Hg para placebo).

Tabla 6. Resultados de un estudio controlado con placebo de 18 y 78 semanas (LOCF) como tratamiento complementario de un régimen de insulina basal sin metformina o una sulfonilurea (conjunto de análisis completo; pacientes que completaron)

Tratamiento complementario de un régimen de insulina basal +/– metformina o una sulfonilurea

Placebo

Empagliflozina
10 mg

Empagliflozina

25 mg

N

125

132

117

HbA1c (%) en la semana 18

Nivel basal (media)

8.10

8.26

8.34

Cambio respecto del nivel basal1

-0.01

-0.57

-0.71

Diferencia respecto del placebo1 (IC 97.5%)

 

-0.56* (-0.78, -0.33)

-0.70* (-0.93, -0.47)

N

112

127

110

HbA1c (%) en la semana 78

Nivel basal (media)

8.09

8.27

8.29

Cambio respecto del nivel basal1

-0.02

-0.48

-0.64

Diferencia respecto del placebo1 (IC 97.5%)

 

-0.46* (-0.73, -0.19)

-0.62* (-0.90, -0.34)

N

112

127

110

Dosis de insulina basal (U.I.) en la semana 78

Nivel basal (media)

47.84

45.13

48.43

Cambio respecto del nivel basal1

5.45

-1.21

-0.47

Diferencia respecto del placebo1 (IC 97.5%)

 

-6.66** (-11.56, -1.77)

-5.92** (-11.00, -0.85)


a
Análisis de los pacientes que completaron.

1 Media ajustada por el valor basal.

* Valor p < 0.0001.

** Valor p < 0.025.

Empagliflozina como complemento del tratamiento con un inhibidor de la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4): La eficacia y seguridad de empagliflozina como tratamiento complementario de los inhibidores de la DPP-4 más metformina, con o sin un antidiabético oral adicional, se evaluó en 160 pacientes con riesgo cardiovascular alto. El tratamiento con empagliflozina durante 28 semanas redujo los niveles de Hb1Ac en comparación con el placebo (cambio respecto del nivel basal de -0.52% para empagliflozina y de -0.02% para placebo).

Pacientes con insuficiencia renal, resultados de 52 semanas con control de placebo: La eficacia y seguridad de la empagliflozina como tratamiento complementario de un régimen antidiabético se evaluó en pacientes con insuficiencia renal leve y moderada en un estudio doble ciego controlado con placebo de 52 semanas de duración.

El tratamiento condujo a una reducción estadísticamente significativa de los valores de HbA1c y a una mejoría clínicamente significativa en la glucosa plasmática en ayunas (GPA), el peso corporal y la presión arterial en comparación con el placebo para la semana 24 (tabla 7). La mejoría en la HbA1c, la GPA, el peso corporal y la presión arterial se mantuvo hasta la semana 52.

Tabla 7. Resultados de un estudio controlado con placebo de 24 semanas (LOCF)  en pacientes con diabetes tipo 2 con insuficiencia renal (conjunto de análisis total)

 

Placebo

Empagliflozina 10 mg

Empagliflozina 25 mg

Placebo

Empagliflozina 25 mg

eGFR 60 a < 90 ml/min/1.73 m²

eGFR 45 a < 60 ml/min/1.73 m²

N

95

98

97

89

91

HbA1c (%)

Nivel basal (media)

8.09

8.02

7.96

8.08

8.12

Cambio respecto del nivel basal1

0.06

-0.46

-0.63

-0.08

-0.54

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-0.52*
(-0.72, -0.32)

-0.68*
(-0.88, -0.49)

 

-0.46
(-0.66, -0.27)

N

89

94

91

84

86

Pacientes (%) que lograron valores de HbA1c < 7% con un valor basal de HbA1c 7%2

6.7

17.0

24.2

10.7

15.1

N

95

98

97

89

90

FPG (mg/dl) [mmol/L]

Nivel basal (media)

144.78 [8.04]

145.96 [8.10]

148.44 [8.24]

154.10 [8.55]

144.56 [8.02]

Cambio respecto del nivel basal1

5.67 [0.31]

-13.88 [-0.77]

-18.08 [-1.00]

6.68 [0.37]

-14.71 [-0.82]

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-19.56
(-29.23, -9.88)

[-1.09
(-1.62, -0.55)]

-23.75
(-33.5, -14.03)

[-1.32
(-1.86, -0.78)]

 

-21.39
(-31.94, -10.84)

[-1.19
(-1.77, -0.60)]

N

95

98

97

89

91

Peso corporal (kg)²

Nivel basal (media)

86.00

92.05

88.06

83.20

84.90

Cambio respecto del nivel basal1

-0.33

-1.76

-2.33

-0.11

-1.39

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-1.43
(-2.09, -0.77)

-2.00
(-2.66, -1.34)

 

-1.28
(-2.08, -0.48)

N

95

98

97

89

91

SBP (mm Hg)2

Nivel basal (media)

134.69

137.37

133.68

137.29

135.04

Cambio respecto del nivel basal1

0.65

-2.92

-4.47

0.37

-5.69

Diferencia respecto del placebo1 (CI 95%)

 

-3.57
(-6.86, -0.29)

-5.12
(-8.41, -1.82)

 

-6.07
(-9.79, -2.34)


1
Media ajustada por el valor basal.

2 No evaluado para la determinación de la significancia estadística debido al procedimiento analítico confirmatorio secuencial aplicado.

* p < 0.0001.

Glucosa posprandial de 2 horas: Como tratamiento complementario a un régimen de metformina o de metformina más una sulfonilurea condujo a una mejoría clínicamente significativa en los valores de glucosa posprandial de 2 horas (prueba de tolerancia a los alimentos) a las 24 semanas (tratamiento complementario de un régimen de metformina, placebo + 5.9 mg/dl, empagliflozina 25 mg -44.6 mg/dl y empagliflozina 10 mg – 46 mg/dl; tratamiento complementario de un régimen de metformina más una sulfonilurea, placebo -2.3 mg/dl, empagliflozina 25 mg: -36.6 mg/dl, empagliflozina 10 mg: -35.7 mg/dl).

Pacientes con valores basales elevados de HbA1c > 10%: En un análisis preespecificado de datos combinados de tres estudios de fase 3, el tratamiento con un régimen de diseño abierto de empagliflozina de 25 mg en pacientes con hiperglucemia grave (n = 257, valor basal de HbA1c de 11.26%) condujo a una reducción clínicamente significativa en los valores de HbA1c respecto del nivel basal (-3.27%).

Peso corporal: En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso del peso corporal en comparación con el placebo para la semana 24 (2.04 kg para empagliflozina de 10 mg, -2.26 kg para empagliflozina de 25 mg y -0.24 kg para placebo) que se mantuvo hasta la semana 52 (-1.96 kg para empagliflozina de 10 mg, -2.25 kg para empagliflozina de 25 mg y -0.16 kg para placebo).

Circunferencia de cintura: El tratamiento con empagliflozina como monoterapia o como tratamiento complementario de un régimen de metformina, pioglitazona o metformina más una sulfonilurea condujo a una reducción sostenida de la circunferencia de cintura durante el lapso de duración de los estudios con valores que se ubicaron dentro de un rango de -1.7 a -0.9 cm en el caso de la empagliflozina y de -0.5 a + 0.2 cm para el placebo.

Presión arterial: La eficacia y seguridad de la empagliflozina se evaluó en un estudio doble ciego controlado con placebo de 12 semanas de duración en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión arterial que estaban recibiendo diferentes tratamientos antidiabéticos y hasta 2 tratamientos antihipertensivos (tabla 8). El tratamiento con empagliflozina en un régimen de una toma diaria condujo a una mejoría estadísticamente significativa en los valores de HbA1c y en los valores promedios de 24 horas de presión arterial sistólica y diastólica determinados por monitoreo ambulatorio de la presión arterial. El tratamiento con empagliflozina se tradujo en reducciones en los valores de PAS en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -0.67 mm Hg para placebo, -4.60 para empagliflozina de 10 mg y de -5.47 mm Hg para empagliflozina de 25 mg) y de PAD en el paciente sentado (cambio respecto del nivel basal de -1.13 mm Hg para el placebo, -3.06 mm Hg para empagliflozina de 10 mg y -3.02 mm Hg para la empagliflozina de 25 mg).

Tabla 8. Resultados de un estudio controlado con placebo de 12 semanas (LOCF)  en pacientes con diabetes tipo 2 con tensión arterial no controlada (conjunto de análisis total)

 

Placebo

Empagliflozina

10 mg

Empagliflozina

25 mg

N

271

276

276

HbA1c (%) en la semana 12

Nivel basal (media)

7.90

7.87

7.92

Cambio respecto del nivel basal1

0.03

-0.59

-0.62

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-0.62* (-0.72, -0.52)

-0.65* (-0.75, -0.55)

SBP de 24 horas en la semana 12

Nivel basal (media)

131.72

131.34

131.18

Cambio respecto del nivel basal1

0.48

-2.95

-3.68

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-3.44* (-4.78, -2.09)

-4.16* (-5.50, -2.83)

DBP de 24 horas en la semana 12

Nivel basal (media)

75.16

75.13

74.64

Cambio respecto del nivel basal1

0.32

-1.04

-1.40

Diferencia respecto del placebo1 (CI 97.5%)

 

-1.36** (-2.15,

-0.56)

-1.72* (-2.51, -0.93)


a
 Análisis de los pacientes que completaron.

1 Media ajustada por el valor basal.

* Valor p < 0.0001.

** Valor p < 0.0008.

En un análisis preespecificado de datos combinados de 4 estudios controlados con placebo, el tratamiento con empagliflozina condujo a un descenso en la presión arterial sistólica de - 3.9 mm Hg con empagliflozina de 10 mg, -4.3 mm Hg con empagliflozina de 25 mg, en comparación con el placebo (-0.5 mm Hg) y a un descenso en la presión diastólica de -1.8 mm Hg con empagliflozina de 10 mg, -2.0 mm Hg con empagliflozina de 25 mg en comparación con el placebo (-0.5 mm Hg), en la semana 24, el efecto se mantuvo hasta la semana 52.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la empagliflozina o a cualquiera de los componentes.

En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto (véase Advertencias y precauciones especiales), el uso de este producto está contraindicado.

En el caso de pacientes con TFG < 45 ml/min/1.73 m² sírvase consultar la sección Advertencias y precauciones especiales. 

Embarazo y lactancia:

Embarazo: Los datos sobre el uso  en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Como medida de precaución, se recomienda evitar el uso durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: No existen datos sobre la secreción de la empagliflozina en la leche materna en los humanos. Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de la empagliflozina en la leche. No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes en los humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento.

Fertilidad: No se han realizado estudios sobre los efectos en la fertilidad en los humanos. Los estudios preclínicos no indicaron efectos perjudiciales directos ni indirectos sobre la fertilidad. 

Reacciones secundarias y adversas:

Un total de 13,076 pacientes con diabetes tipo 2 fueron tratados en el marco de estudios clínicos para evaluar la seguridad de la empagliflozina, de los cuales 8,400 fueron tratados con empagliflozina, ya sea sola o en combinación con metformina, con una sulfonilurea, con un agonista del PPAR?, con inhibidores de la DPP-4 o con insulina. En el marco de los estudios clínicos, 2,856 pacientes recibieron empagliflozina 10 mg y 3,738 pacientes recibieron tratamiento  de 25 mg durante al menos 24 semanas, en tanto que 601 o 881 pacientes fueron tratados con empagliflozina durante un mínimo de 76 semanas.

En estos estudios, la frecuencia de eventos adversos (EA) que condujeron a la discontinuación del tratamiento fue similar entre los grupos de placebo (5.3%), empagliflozina, 10 mg (4.8%) y empagliflozina 25 mg (4.9%).

Los estudios doble ciego controlados con placebo de 18 a 24 semanas de exposición incluyeron 2,971 pacientes, de los cuales 995 recibieron placebo, 999 empagliflozina de 10 mg y 977 empagliflozina de 25 mg.

La reacción adversa al fármaco producida con mayor frecuencia fue la hipoglucemia, la cual depende del tipo de tratamiento de base utilizado en los respectivos estudios (véase Reacciones secundarias y adversas).

Tabla 9. Efectos secundarios informados en pacientes que recibieron empagliflozina en estudios doble ciego controlados con placebo de entre 18 y 24 semanas de duración, clasificados por órganos y sistemas (system organ class, SOC) del MedDRA y por término preferido del MedDRA

Clasificación por órganos y sistemas (SOC)

Empagliflozina

Efectos secundarios

Infecciones e infestaciones

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones vaginales.

Infección de las vías urinariasa.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hipoglucemia (cuando se usa con una sulfonilurea o con insulina)a.

Trastornos renales y urinarios

Aumento de la micción a.


a
Véase las subsecciones siguientes para obtener información adicional.

Descripción de los efectos secundarios seleccionados: Las frecuencias que se indican a continuación se calcularon para los efectos secundarios independientemente de la causalidad.

Hipoglucemia: La frecuencia de la hipoglucemia depende de la terapia de base utilizada en los respectivos estudios.

Hipoglucemia leve (glucosa en sangre 54-70 mg/dl):

La frecuencia de pacientes con hipoglucemia leve fue similar para empagliflozina y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina y como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/– metformina.

La frecuencia de pacientes con hipoglucemia leve fue mayor en los pacientes tratados con empagliflozina que en aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfonilurea empagliflozina, de 10 mg: 10.3%, empagliflozina,® de 25 mg 7.4%; placebo, 5.3%) y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/– metformina y +/– una sulfonilurea (durante las primeras 18 semanas, cuando la insulina no podía ajustarse, la frecuencia fue empagliflozina, de 10 mg 5.9%, de 25 mg 7.7%; placebo, 5.3%), a lo largo de las 78 semanas del estudio, la frecuencia fue empagliflozina, 10 mg 14.2%, empagliflozina, 25 mg 12.3%, placebo 12.4%)

Hipoglucemia grave (glucosa en sangre < 54 mg/dl):

La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue baja (< 1%) y similar para empagliflozina, y para el placebo como monoterapia, como tratamiento complementario de un régimen de metformina y como tratamiento complementario de un régimen de pioglitazona +/– metformina.

La frecuencia de pacientes con eventos de hipoglucemia grave fue mayor en los pacientes tratados con empagliflozina que en aquellos tratados con placebo cuando se administró como tratamiento complementario de un régimen de metformina más sulfonilurea empagliflozina, 10 mg 5.8%, empagliflozina, de 25 mg 4.1%; placebo, 3.1%) y como tratamiento complementario de un régimen de insulina +/– metformina y +/– una sulfonilurea (durante las primeras 18 semanas del tratamiento, cuando la insulina no podía ajustarse de forma frecuente: empagliflozina, de 10 mg 13.6%, de 25 mg 20.0%; placebo, 15.3%; en la semana 78 del estudio la frecuencia de hipoglucemia con empagliflozina de 10 mg fue de 21.9%, de 25 mg 23.2% y placebo 22.9%).

Infección de las vías urinarias: La frecuencia general de eventos adversos de infección de las vías urinarias fue similar en los pacientes tratados con empagliflozina, de 25 mg y placebo (7.6%), pero más alta en pacientes tratados con 10 mg (9.3%).de manera similar a lo observado con placebo, el evento de infección de las vías urinarias fue informado con mayor frecuencia en los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias crónicas o recurrentes. La intensidad de las infecciones de las vías urinarias fue similar a lo observado con placebo, tanto para los informes de cuadros de intensidad leve, moderada y grave. Los eventos de infecciones urinarias se informaron con mayor frecuencia con el uso de empagliflozina en comparación con el placebo, en las pacientes de sexo femenino, pero no así en los pacientes de sexo masculino.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales: Los casos de moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales se informaron con mayor frecuencia con empagliflozina,10 mg (4.1%) y 25 mg (3.7%) que con placebo (0.9%), y se informaron con una frecuencia mayor con empagliflozina que con el placebo en las pacientes de sexo femenino, diferencia que fue menos pronunciada en los pacientes de sexo masculino. Las infecciones genitales fueron de intensidad leve y moderada, y en ninguno de los casos fueron graves.

Aumento de la micción: Tal como era de esperar por su mecanismo de acción, se observó un aumento de la micción (según lo evaluado por la búsqueda por término preferente, que incluye poliaquiuria, poliuria y nicturia) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con empagliflozina, 10 mg (3.4%) y  de 25 mg (3.2%) en comparación con aquellos que recibieron placebo (1.0%). El aumento de la micción fue mayormente de intensidad leve o moderada. La frecuencia de la nicturia fue comparable entre el placebo y empagliflozina (< 1%).

Depleción del volumen: La frecuencia general de depleción del volumen observada (lo que incluye los términos predefinidos de descenso de la presión arterial [ambulatoria], descenso de la presión arterial sistólica, deshidratación, hipotensión, hipovolemia, hipotensión ortostática y síncope) fue similar a la observada en el caso del placebo (placebo, 0.3%; empagliflozina 10 mg 0.5%, empagliflozina 25 mg 0.3%). El efecto de la empagliflozina sobre la excreción urinaria de la glucosa está asociado con un mecanismo de diuresis osmótica, el cual podría afectar la hidratación en los pacientes de 75 años de edad en adelante. En los pacientes de ≥75 años de edad, la frecuencia de eventos de depleción del volumen fue similar para empagliflozina, 10 mg (2.3%) en comparación con el placebo (2.1%), pero estuvo incrementada en el caso de  25 mg (4.4%).

Seguridad cardiovascular: En un metaánalisis prospectivo pre-especificado de eventos cardiovasculares adjudicados en forma independiente recabados a partir de 12 estudios clínicos de fases II y III que comprendieron 10,036 pacientes con diabetes tipo 2, la empagliflozina no incrementó el riesgo cardiovascular.

En un estudio aleatorizado, controlado con placebo, con comparador activo, de diseño cruzado en el que se evaluaron 30 sujetos sanos, no se observó prolongación del QTc con la dosis de 25 mg ni con la dosis de 200 mg de empagliflozina.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

Toxicología: En estudios de toxicidad general efectuados en roedores y en perros, se observaron signos de toxicidad con exposiciones superiores o iguales a 10 veces la dosis clínica de 25 mg. La mayor parte de la toxicidad observada fue concordante con una farmacología secundaria relacionada con la pérdida de glucosa urinaria, e incluyó el descenso del peso corporal y la reducción de la grasa corporal, un mayor consumo de alimentos, diarrea, deshidratación, descenso de los niveles séricos de glucosa y elevaciones en otros parámetros séricos que reflejan un aumento del metabolismo de las proteínas, gluconeogénesis y desequilibrios electrolíticos, cambios urinarios tales como poliuria y glucosuria, y cambios microscópicos en el riñón.

Carcinogenia: La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en ratas hembra en dosis de hasta la dosis más alta, de 700 mg/kg/día, que es equivalente a aproximadamente 72 y 182 veces la exposición clínica sobre la base del ABC asociada con la dosis de 25 y 10 mg respectivamente. En las ratas macho, se observaron lesiones proliferativas vasculares benignas (hemangiomas) de los ganglios linfáticos mesentéricos relacionadas con el tratamiento con 700 mg/kg/día, lo que equivale a aproximadamente 42 y 105 veces la exposición clínica asociada con la dosis de 25 y 10 mg respectivamente. Estos tumores son frecuentes en las ratas y es improbable que este hallazgo sea de relevancia para los humanos. La empagliflozina no incrementó la incidencia de tumores en las ratas hembra en dosis de hasta 1,000 mg/kg/día, valor que equivale a aproximadamente 62 y 158 veces la exposición clínica de 25 y 10 mg. Empagliflozina indujo tumores renales en los ratones macho con 1,000 mg/kg/día, valor que corresponde a 45 y 113 veces la exposición clínica asociada a empagliflozina de 25 y 10 mg respectivamente. El mecanismo de acción de estos tumores es dependiente de la predisposición natural de los ratones machos a las patologías renales y a una vía metabólica que no se refleja en los humanos. Los tumores renales del ratón macho no se consideran relevantes para el humano.

Genotoxicidad: La empagliflozina no es genotóxica.

Toxicidad para la reproducción: Empagliflozina administrada durante el periodo de organogénesis no fue teratógena en dosis de hasta 300 mg/kg en las ratas ni en los conejos; dicho valor es aproximadamente 48 y 122 o 128 y 325 veces la dosis clínica de empagliflozina sobre la base de exposición del ABC asociada con las dosis de 25 y 10 mg respectivamente. Las dosis de empagliflozina que causaron toxicidad materna en las ratas también causaron malformaciones de huesos de extremidades curvados en exposiciones aproximadamente 155 y 393 veces más altas que la dosis clínica asociada a la dosis de 25 y 10 mg. Las dosis que causaron toxicidad materna en los conejos también incrementaron las pérdidas embriofetales en niveles de dosis aproximadamente 139 y 353 veces más altos que la dosis clínica de 25 y 10 mg respectivamente.

En estudios de toxicidad prenatal y posnatal realizados en ratas, se observó menor aumento de peso en las crías con exposiciones maternas equivalentes a aproximadamente 4 y 11 veces la dosis clínica asociada con la dosis de 25 y 10 mg respectivamente.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio:

No se han reportado cambios clínicamente significativos en los parámetros de laboratorio y del ECG. 

Interacciones medicamentosas y de otro género:  

Diuréticos: Se puede agregar empagliflozina al tratamiento con diuréticos tiazídicos o de asa y puede aumentar el riesgo de deshidratación e hipotensión.

Evaluación in vitro de las interacciones farmacológicas: La empagliflozina no inhibe, inactiva ni induce las isoenzimas del CYP450. Los datos obtenidos in vitro sugieren que la principal vía metabólica de la empagliflozina en los humanos es su glucuronidación a través de las uridina 5’-difosfo-glucuronosiltransferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. La empagliflozina no inhibe a la UGT1A1. En las dosis terapéuticas, el potencial de que empagliflozina inactive o inhiba de manera reversible las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1 es remoto. Por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas de las principales isoformas del CYP450 o la UGT1A1 con la empagliflozina y los sustratos de estas enzimas, administrados en forma concomitante.

La empagliflozina es un sustrato de la glucoproteína P (P-gp) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (breast cancer resistance protein, BCRP), pero no inhibe estos transportadores de flujo en las dosis terapéuticas. Con base a los estudios in vitro, se considera improbable que la empagliflozina tenga alguna interacción con los fármacos que son sustratos de la P-gp. La empagliflozina es un sustrato de los transportadores humanos de entrada OAT3, OATP1B1 y OATP1B3, pero no así, en cambio, de OAT1 y OCT2. La empagliflozina no inhibe ninguno de estos transportadores de entrada humanos en las concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes y, por lo tanto, se considera improbable que se produzcan interacciones farmacológicas con los sustratos de estos transportadores de entrada.

Evaluación in vivo de las interacciones farmacológicas: No se observaron interacciones clínicamente significativas cuando la empagliflozina se coadministró junto con otros productos medicinales de uso común. Con base a los estudios de farmacocinética, no es necesario ningún ajuste de la dosis cuando este medicamento se coadministra con productos medicinales comúnmente prescriptos.

La farmacocinética de la empagliflozina fue similar con y sin la coadministración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemida e hidroclorotiazida en los voluntarios sanos. Se observó un incremento de la exposición total (área bajo la curva, [ABC]) de la empagliflozina luego de la coadministración con gemfibrozil (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no fueron considerados clínicamente significativos.

La empagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante en la farmacocinética de la metformina, la glimepirida, la pio­glitazona, la sitagliptina, la linagliptina, la warfarina, la digo­xina, el ramipril, la simvastatina, la hidroclorotiazida, la torasemida y los anticonceptivos orales cuando se coadministró en voluntarios sanos. 

Precauciones y advertencias:

No debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda en pacientes con TFG < 45 ml/min/1.73 m².

Monitoreo de la función renal:

Debido al mecanismo de acción, la eficacia de empagliflozina depende del funcionamiento renal, por lo cual es importante determinar la función renal antes de dar empagliflozina y de forma periódica durante el tratamiento, por lo menos una vez al año.

Uso en pacientes con riesgo de depleción del volumen:

Sobre la base del modo de acción de los inhibidores de la SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como ser pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad en adelante.

En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (por ejemplo, enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (por ejemplo, examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematócrito) y de los electrólitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporaria del tratamiento con empagliflozina hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones de las vías urinarias:

La frecuencia general de infecciones de las vías urinarias informadas como un evento adverso fue más alta que la observada con el placebo en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg, y similar a la observada con el placebo en los pacientes tratados con empagliflozina 25 mg (véase Reacciones secundarias y adversas). Las infecciones de las vías urinarias complicadas (por ejemplo, pielonefritis o urosepticemia) se produjeron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos que recibieron placebo. No obstante ello, debe considerarse la interrupción temporaria de la empagliflozina en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un mayor riesgo de tener un cuadro de depleción de volumen hídrico; por lo tanto debe prescribirse con precaución en estos pacientes (véase Reacciones secundarias y adversas). La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad en adelante es limitada. No se recomienda el inicio de un tratamiento con empagliflozina en esta población.

Este producto contiene 113 mg de lactosa por cada dosis diaria máxima recomendada.

Los pacientes con enfermedades hereditarias raras de intolerancia a la galactosa, por ejemplo, galactosemia, no deben tomar este medicamento.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: No se han realizado estudios en torno a los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinarias.

Dosis y vía de administración:

Vía de administración: Oral. 

Adultos: La dosis recomendada para iniciar es 10 mg una vez al día. Los pacientes que han tolerado correctamente 10 mg y requieran control glucémico adicional la dosis puede incrementarse a 25 mg una vez al día. Se puede tomar junto con las comidas o en ayuno.

Pacientes con insuficiencia renal: No se recomienda en pacientes con depuración de creatinina persistente < 45 ml/min/1.73 m2 (véase Precauciones generales) en pacientes con depuración > 45 ml/min/1.73 m2 no se requiere ajuste de dosis.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se recomienda ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada: No se recomienda ningún ajuste de la posología en función de la edad. La experiencia en pacientes mayores de 85 años es limitada, no se recomienda empezar tratamiento en esta población. 

Población pediátrica: La seguridad y efectividad en niños menores de 18 años de edad no ha sido establecida.

Terapia combinada: Cuando se usa en combinación con una sulfonilurea o con insulina, puede considerarse el uso de una dosis menor de la sulfonilurea o de la insulina para reducir el riesgo de que se produzca un cuadro de hipoglucemia (véase Reacciones secundarias y adversas).

Dosis omitidas: Si el paciente omite una dosis, deberá tomarla tan pronto como lo recuerde. No se debe duplicar la dosis en un mismo día.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental:

Sobredosis:

Síntomas: Durante los estudios clínicos controlados que se efectuaron en sujetos sanos, dosis únicas de hasta 800 mg, equivalentes a 32 veces la dosis máxima diaria recomendada, fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 800 mg en los humanos.

Tratamiento: En el caso de una sobredosis, debe iniciarse el tratamiento de soporte que sea pertinente en función del estado clínico del paciente. La eliminación de empagliflozina del organismo mediante hemodiálisis no ha sido estudiada. 

Recomendaciones sobre almacenamiento:

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C. 

Información Adicional: 

Hecho en Alemania por:

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Binger Straße 173, D-55216 lngelheim, Alemania.

 

Distribuido por:

Boehringer Ingelheim Promeco, S. A. de C. V.

Calle del Maíz No. 49, Col. Barrio Xaltocán
C.P. 16090, Deleg. Xochimilco, México, D.F.

Reg. Núm. 212M2014, SSA IV

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