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Galvus

''La autoprescripción representa un riesgo para la salud'', Cofepris.

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Presentaciones:

Caja Con 28 Comprimidos 50 mg

Caja Con 56 Comprimidos 50 mg

Indicaciones: 

Galvus Met, es un medicamento de marca (no genérico). GALVUS® está indicado como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. En monoterapia. En terapia doble. Con metformina, cuando la dieta, el ejercicio y la monoterapia con metformina no permitan conseguir un control adecuado de la glucemia. Con una sulfonilurea (SU), cuando la dieta, el ejercicio y la monoterapia con la SU no permitan conseguir un control adecuado de la glucemia. Con una tiazolidinediona (TZD), cuando la dieta, el ejercicio y la monoterapia con la TZD no permitan conseguir un control adecuado de la glucemia. En terapia triple. Con una sulfonilurea y metformina, cuando la dieta y el ejercicio más la biterapia con tales fármacos no permitan conseguir un control adecuado de la glucemia. GALVUS® también está indicado en biterapia con insulina (con o sin metformina), cuando la dieta, el ejercicio y una dosis estable de insulina no permitan conseguir un control adecuado de la glucemia. GALVUS® está indicado también como terapia de combinación inicial con metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 cuando la diabetes no esté adecuadamente controlada sólo por dieta y ejercicio. Contiene (fórmula): Vildagliptina. Este producto es de venta con receta y su médico tratante debe señalarle la dosis de consumo Indicaciones y contraindicaciones aprobadas por el registro COFEPRIS Y PLM.

 

 

Propiedades Farmacodinámicas

Farmacocinética:

Linealidad: La vildagliptina se absorbe rápidamente con una biodisponibilidad oral absoluta de 85%. Las concentraciones plasmáticas máximas de vildagliptina y el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas sobre el tiempo (ABC) aumentan de forma aproximadamente proporcional a la dosis en el intervalo de dosis terapéuticas.

Absorción: Tras la administración oral en ayunas del medicamento, la vildagliptina se absorbe rápidamente y se observan concentraciones plasmáticas máximas a las 1.75 horas. La administración concomitante con alimentos reduce levemente la velocidad de absorción de vildagliptina, lo cual se caracteriza por una disminución de la concentración máxima en un 19% y retraso en el tiempo a concentración plasmática máxima a 2.5 horas. No existe cambio en la proporción de absorción, los alimentos no afectan la exposición general (ABC).

Distribución: La unión de vildagliptina a proteínas plasmáticas es baja (9.3%); la vildagliptina se distribuye uniformemente entre el plasma y los eritrocitos. El volumen medio de distribución de vildagliptina en el estado estable tras la administración intravenosa (VSS) es 71 L, lo cual es un indicio de distribución extravascular.

Metabolismo: En los seres humanos, vildagliptina se elimina principalmente por vía metabólica (69% de la dosis). El metabolito principal, LAY151, es farmacológicamente inactivo, se forma por hidrólisis del grupo ciano y da cuenta del 57% de la dosis: le sigue en importancia el producto de la hidrólisis amídica, que representa el 4% de la dosis. Un estudio realizado en ratas deficientes con respecto a DPP4, in vivo, ha revelado que la DPP4 participa parcialmente en la hidrólisis de vildagliptina. Las enzimas del citocromo P-450 no metabolizan la vildagliptina en grado cuantificable alguno. Los estudios in vitro indican que la vildagliptina no inhibe ni induce las enzimas del citocromo P-450.

Excreción y eliminación: Tras la administración oral de [14C]-vildagliptina, cerca del 85% de la dosis se excreta en la orina y el 15% de la dosis se recupera en las heces; la excreción renal de vildagliptina inalterada representa el 23% de la dosis. Tras la administración intravenosa a individuos sanos, la depuración renal y plasmática total de vildagliptina es de 41 L/hora y 13 L/hora, respectivamente. La vida media de eliminación promedio tras la administración intravenosa es aproximadamente igual a 2 horas. La vida media de eliminación tras la administración oral es de unas 3 horas e independiente de la dosis.

Poblaciones especiales:

Género: No se observaron diferencias en la farmacocinética de GALVUS® entre individuos de sexo masculino y femenino de edades diferentes y con índices de masa corporal (IMC) diversos. El género no afecta la inhibición de DPP4 con GALVUS®.

Obesidad: El IMC no mostró impacto en los parámetros farmacocinéticos de GALVUS®. La inhibición de GALVUS® en la DPP4 no fue afectada por el IMC.

Alteración de la función hepática: Se estudió el efecto de la alteración en la función hepática en la farmacocinética de GALVUS® en individuos con alteración de la función hepática leve, moderada y severa tomando como base la escala Child-Pugh (puntuación de 6 para los casos leves hasta 12 para los casos graves), en comparación con individuos con función hepática normal. Tras la administración de una sola dosis, la exposición a GALVUS® (100 mg) disminuyó 20% y 8% en individuos que padecían insuficiencia hepática leve o moderada, respectivamente, pero aumentaba un 22% en los que padecían insuficiencia grave. El máximo cambio (aumento o disminución) de exposición a GALVUS® fue ~30%, el cual no se considera clínicamente relevante. No hubo correlación alguna entre la gravedad de la insuficiencia hepática y los cambios en la exposición a GALVUS®.

El uso de vildagliptina no está recomendado en pacientes con disfunción hepática, incluyendo pacientes con enzimas hepáticas (ALAT o ASAT) > 2.5 el límite superior normal antes de iniciar tratamiento.

Alteración de la función renal: En individuos con insuficiencia renal leve, moderada o severa y pacientes con enfermedad renal terminal en hemodiálisis la exposición sistémica a la vildagliptina era más elevada (Cmáx 8% a 66%; ABC 32% a 134%) que en los que tenían la función renal normal. La exposición al metabolito inactivo (LAY151) aumentaba con la gravedad de la insuficiencia renal (ABC de 1.6 a 6.7 veces mayor). Los cambios en la exposición a la vildagliptina no se correlacionaban con la gravedad de la insuficiencia renal, pero los cambios en la exposición al metabolito inactivo sí se correlacionaban. La alteración de la función renal no altera la vida media de eliminación de vildagliptina. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal moderada. En los pacientes con disfunción renal moderada o grave o con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis, la dosis recomendada de vildagliptina es de 50 mg al día (ver Dosis y vía de administración).

Adultos mayores: En individuos sanos de edad avanzada (³ 70 años) la exposición general a GALVUS® (100 mg/día) fue 32% más elevada (con un aumento del 18% en la concentración plasmática máxima) que la de los individuos sanos más jóvenes (18-40 años). Estas diferencias carecen de interés clínico. En los grupos etarios estudiados, la edad no afectaba la inhibición de DDP4 con GALVUS®.

Pediatría: No se dispone de datos farmacocinéticos para esta población de pacientes.

Grupo étnico: No se tienen pruebas de que el grupo étnico afecte la farmacocinética de GALVUS®.

Farmacodinamia: La vildagliptina, un miembro de la clase de los potenciadores de islotes pancreáticos, es un inhibidor potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa 4 (DPP4), que mejora el control de la glucemia a través de las actividades siguientes:

Las hormonas incretinas GLP1 y GIP acrecientan la secreción de insulina dependiente de glucosa y ejercen otras actividades antihiperglucémicas al entrar en circulación desde el intestino en respuesta a la ingestión de alimentos. La GLP1 suprime asimismo la secreción inadecuada de glucagón.

La administración de vildagliptina resulta en una inhibición rápida y completa de la actividad de DPP4. En pacientes con diabetes mellitus tipo 2, la administración de vildagliptina lleva a inhibición de la actividad de la enzima DPP4 por un periodo de 24 horas. La inhibición por vildagliptina de DPP4 resulta en incremento en los niveles endógenos de hormonas incretinas GLP-1 en ayuno y posprandial (péptido 1 similar al glucagón) y GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa).

La vildagliptina, al incrementar las concentraciones endógenas de dichas hormonas incretinas, potencia la sensibilidad de las células beta a la glucosa resultando en mejor secreción de insulina dependiente de glucosa. El tratamiento con 500 a 100 mg al día en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 significativamente mejora los marcadores de función de las células beta. El grado de mejora en la función de las células beta es dependiente en la etapa inicial de mejora; en individuos no diabéticos (glucemia normal), la vildagliptina no estimula la secreción de insulina o reduce los niveles de glucosa.

Al incrementar los niveles endógenos de GLP-1, la vildagliptina mejora la sensibilidad de las células alfa a la glucosa, resultando en mayor secreción de glucagón apropiado de glucosa. La reducción en glucagón inapropiado durante las comidas por el contrario, atenúa la resistencia a insulina.

El incremento mejorado en la proporción de insulina/glucagón durante la hiperglucemia debido al incremento en los niveles de la hormona incretina resulta en disminución en la producción hepática de glucosa en ayuno y posprandial, llevando a glucemia reducida.

El conocido efecto de los niveles incrementados de GLP-1 para reducir el tiempo de vaciado gástrico no es observado con el tratamiento de vildagliptina. Adicionalmente, se ha observado reducción en la lipemia postprandial que no está asociada con el efecto mediado por vildagliptina en las incretinas para mejorar la función del islote.

Estudios clínicos: Más de 15,000 pacientes con diabetes de tipo 2 participaron en estudios clínicos con doble enmascaramiento, controlados con placebo o con fármacos de referencia, de más de 2 años de duración. En el marco de estos estudios, la vildagliptina se administró a más de 9,000 pacientes utilizando dosis de 50 mg administradas una vez o dos veces al día o dosis de 100 mg una vez al día. Más de 5,000 varones y más de 4,000 mujeres recibieron 50 mg de vildagliptina una vez al día o 100 mg de vildagliptina al día. Más de 1,900 pacientes tratados con 50 mg de vildagliptina una vez al día o 100 mg de vildagliptina al día tenían 65 años o más. En estos estudios, la vildagliptina se administró en monoterapia a pacientes con diabetes de tipo 2 no tratados anteriormente con antidiabéticos, o en doble combinación a pacientes que no habían conseguido un control adecuado con otros antidiabéticos.

Globalmente, la vildagliptina mejoró el control glucémico al administrarse en monoterapia o en asociación con metformina, con una sulfonilurea o con una tiazolidinediona; esto se desprende de las reducciones de importancia clínica de la HbA1c que se observaron entre el inicio y el final del periodo de observación (ver la tabla 1).

En los estudios clínicos, la magnitud de las reducciones de la HbA1c conseguidas con la vildagliptina fue mayor en los pacientes con cifras iniciales de HbA1c más elevadas.

En un estudio de 52 semanas (LAF2309), vildagliptina (100 mg al día) redujo un 1% las concentraciones iniciales de HbA1c, frente a una reducción del 1.4% con metformina (dosis ajustada a 2 g al día). En los pacientes tratados con vildagliptina, la incidencia de reacciones adversas gastrointestinales fue significativamente menor que en los que recibieron la metformina.

Un estudio de 24 semanas (LAF2327) comparó vildagliptina (100 mg al día) con rosiglitazona (8 mg una vez al día). En pacientes con concentraciones iniciales medias de HbA1c del 8.7%, se consiguieron reducciones medias del 1.1% con vildagliptina y del 1.3% con rosiglitazona. Los pacientes tratados con rosiglitazona subieron de peso 1.6 kg en promedio, frente a ningún aumento de peso con vildagliptina (-0.3 kg). La incidencia de edema periférico fue menor en el grupo de vildagliptina que en el de rosiglitazona (2.1% frente al 4.1%, respectivamente).

Un estudio de 24 semanas (LAF2354) comparó vildagliptina (50 mg dos veces al día) con pioglitazona (30 mg una vez al día) en pacientes que no habían conseguido un control adecuado con metformina. Con respecto a una HbA1c media inicial del 8.4%, se consiguió una reducción del 0.9% al añadir vildagliptina a metformina, frente a un 1.0% al añadir pioglitazona a metformina. En los pacientes con una HbA1c inicial > 9.0%, la reducción fue mayor (1.5%) en los dos grupos de tratamiento. Los pacientes que recibieron pioglitazona + metformina subieron de peso 1.9 kg, frente a 0.3 kg con vildagliptina + metformina. En una extensión de 28 semanas, las concentraciones de HbA1c disminuyeron de manera similar entre los grupos, pero se acentuó la diferencia entre las variaciones de peso.

Un estudio a largo plazo de más de 2 años de duración (LAF2308) comparó vildagliptina (100 mg al día) con glimepirida (hasta 6 mg al día) en pacientes tratados con metformina. Después de 1 año, las concentraciones medias de HbA1c disminuyeron un 0.4% al añadir vildagliptina a metformina y un 0.5% al añadir glimepirida a metformina. La variación de peso fue de -0.2 kg con vildagliptina frente a +1.6 kg con glimepirida. La incidencia de hipoglucemia en el grupo de vildagliptina (1.7%) fue significativamente menor que en el de glimepirida (16.2%). Al final del periodo de observación (2 años), las concentraciones de HbA1c fueron similares a los valores iniciales en los dos grupos de tratamiento, pero se mantuvieron las diferencias entre las variaciones de peso y las incidencias de hipoglucemia.

Un estudio a largo plazo de 2 años (LAF2310) comparó vildagliptina (50 mg dos veces al día) con gliclazida (hasta 320 mg al día). Después de 2 años, la reducción media de las concentraciones de HbA1c fue del 0.5% con vildagliptina y del 0.6% con gliclazida. Con vildagliptina, los pacientes subieron menos de peso (0.75 kg) y tuvieron menos acontecimientos hipoglucémicos (0.7%) que con gliclazida (1.6 kg y 1.7%, respectivamente).

Un estudio de 52 semanas (LAF237A2338) comparó vildagliptina (50 mg dos veces al día) con gliclazida (hasta 320 mg al día) en pacientes que no habían conseguido un control adecuado con metformina. Al cabo de 1 año, las reducciones medias de la concentración de HbA1c fueron del 0.81% con la adición de vildagliptina al tratamiento con metformina (concentración inicial media de HbA1c: 8.4%) y del 0.85% con la adición de gliclazida al tratamiento con metformina (concentración inicial media de HbA1c: 8.5%), demostrándose la no inferioridad estadística. La variación de peso fue de +0.1 kg con vildagliptina frente a +1.4 kg con gliclazida. Mientras que se observaron acontecimientos hipoglucémicos en el mismo número de pacientes de cada grupo de tratamiento, el número de pacientes con dos o más acontecimientos hipoglucémicos fue más elevado en el grupo de la asociación de gliclazida y metformina (0.8%) que en el de la asociación de vildagliptina y metformina (0.2%).

Un estudio de 24 semanas (LMF237A2302) evaluó la eficacia de la asociación de dosis fijas de vildagliptina y metformina (con un ajuste gradual de la dosis hasta 50 mg/500 mg dos veces al día o 50 mg/1,000 mg dos veces al día) para el tratamiento inicial de pacientes no tratados anteriormente con antidiabéticos. Se consiguieron reducciones medias de la concentración de HbA1c significativamente mayores con la asociación de vildagliptina y metformina que con cualquiera de las dos monoterapias. La asociación de 50 mg de vildagliptina y 1,000 mg de metformina dos veces al día redujo la concentración de HbA1c un 1.82%, mientras que la asociación de 50 mg de vildagliptina y 500 mg de metformina dos veces al día la redujo un 1.61%, con respecto a un valor inicial del 8.6%. La disminución de la concentración de HbA1c fue más importante en los pacientes con un valor inicial ³ 10.0%. Los pacientes bajaron de peso en todos los grupos, registrándose una reducción media de 1.2 kg con las dos asociaciones de vildagliptina y metformina. La incidencia de hipoglucemia fue similar en todos los grupos de tratamiento (0% con las asociaciones de vildagliptina y metformina y 0.7% con cada monoterapia).

En un estudio doble ciego, comparativo con placebo, de 24 semanas de duración, vildagliptina (50 mg una vez al día) redujo en un -0.74% la HbA1c inicial media igual a 7.9% en los pacientes con disfunción renal moderada y en un -0.88% la HbA1c inicial media igual a 7.7% en los pacientes con disfunción renal grave. La vildagliptina redujo significativamente la HbA1c en comparación con el placebo (las reducciones de los pacientes del grupo del placebo con disfunción renal moderada o grave fueron de -0.21% o de -0.32%, respectivamente, con respecto a los valores iniciales medios).

Se efectuó un estudio comparativo con placebo en 449 pacientes, aleatorizado, doble ciego y de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de la asociación de vildagliptina (50 mg dos veces al día) con una dosis estable de insulina (basal o premezclada, en dosis diaria media de 41 U) con (n = 276) o sin (n = 173) metformina administrada de forma simultánea. La asociación de vildagliptina e insulina redujo de forma significativa la concentración de HbA1c en comparación con el placebo. En la población general, la reducción media, ajustada por el placebo, partiendo de una concentración inicial media de HbA1c del 8.8%, fue del -0.72%. En los subgrupos que recibieron insulina con o sin metformina, la reducción media, ajustada por el placebo, de la concentración de HbA1c fue del -0.63% y -0.84%, respectivamente. La incidencia de hipoglucemia en la población general fue del 8.4% y del 7.2% en los grupos de la vildagliptina y del placebo, respectivamente. Se observó una diferencia de peso de +0.2 kg y -0.7 kg en los grupos de la vildagliptina y del placebo, respectivamente.

Se efectuó un estudio comparativo con placebo en 318 pacientes, aleatorizado, doble ciego y de 24 semanas de duración, para evaluar la eficacia y la seguridad de la asociación de vildagliptina (50 mg dos veces al día) con metformina (³ 1,500 mg al día) y glimepirida (³ 4 mg al día). En comparación con el placebo, la triterapia con vildagliptina, metformina y glimepirida redujo de forma significativa la concentración de HbA1c: la reducción media, ajustada por el placebo, partiendo de una concentración inicial media de HbA1c del 8.8%, fue del -0.76%.

Tabla 1. Principales resultados de eficacia de los estudios controlados con placebo sobre la monoterapia con la vildagliptina y sobre la adición de la vildagliptina a otro tratamiento antidiabético (población por intención de tratar del análisis principal de eficacia)

Estudios en monoterapia

Basal promedio HbA1c (%)

Cambio promedio del basal en HbA1c(%) a la semana 24

Cambio promedio corregido con placebo de HbA1c (%) a la semana 24 (IC95%)

Estudio 2301: Vildagliptina 50 mg una vez al día (n = 104)

8.2

-0.8

-0.5* (-0.8, -0.1)

Estudio 2301: Vildagliptina 50 mg dos veces al día (n = 90)

8.6

-0.8

-0.5* (-0.8, -0.1)

Estudio 2384: Vildagliptina 50 mg una vez al día (n = 84)

8.3

-0.5

-0.5* (-0.9, -0.1)

Estudio 2384: Vildagliptina 50 mg dos veces al día (n = 79)

8.4

-0.7

-0.7* (-1.1, -0 4)

   

*p < 0.05 en comparación vsplacebo

 

Estudios en combinación

Estudio 2303: Vildagliptina 50 mg una vez al día + metformina (n = 143)

8.4

-0.5

-0.7* (-1.0, -0.5)

Estudio 2303: Vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina (n = 143)

8.4

-0.9

-1.1* (-1.4, -0.8)

Estudio 2305: Vildagliptina 50 mg al día + glimepirida (n = 132)

8.5

-0.6

-0.6* (-0.9, -0.4)

Estudio 2304: Vildagliptina 50 mg al día + pioglitazona (n = 124)

8.6

-0.8

-0.5* (-0.7, -0.2)

Estudio 2304: Vildagliptina 50 mg dos veces al día + pioglitazona (n = 136)

8.7

-1.0

-0.7* (-0.9, -0.4)

Estudio 2311: Vildagliptina 50 mg dos veces al día + insulina (n = 125)

8.5

-0.5

-0.3* (-0.5, -0.0)

Estudio 23135: Vildagliptina 50 mg dos veces al día + insulina

8.8

-0.8

-0.7* (-0.9, -0.5)

Estudio 23152: Vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina + glimepirida (n = 152)

8.8

-1.0

-0.8* (-1.0, -0.5)

   

* p < 0.05 en comparación con placebo + comparador

 
 

 

Contraindicaciones: 

GALVUS® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la vildagliptina o a cualquiera de los excipientes.

 

Precauciones durante el embarazo y lactancia:

Embarazo: Los estudios de fertilidad efectuados con dosis hasta 200 veces mayores que la dosis humana, en ratas, no han arrojado indicios de un detrimento de la fertilidad o del desarrollo embrionario temprano a causa de vildagliptina. La vildagliptina no fue teratógena en la rata ni en conejos. No obstante, no se han realizado estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas; por lo tanto, la vildagliptina no debe utilizarse durante el embarazo a menos que los beneficios de la madre justifiquen los riesgos para el feto.

No siempre los estudios en animales son predictivos de la respuesta humana al medicamento. Se tienen sólidos indicios de que las concentraciones anómalas de glucosa sanguínea en el embarazo se asocian con una mayor incidencia de anomalías congénitas y de un incremento de la morbilidad y mortalidad neonatales; por ese motivo, actualmente la mayoría de los expertos recomiendan la administración de insulina en monoterapia durante el embarazo a fin de mantener las concentraciones sanguíneas de glucosa lo más cerca posible de la normalidad.

Lactancia: No se sabe si la vildagliptina pasa a la leche materna. GALVUS® no debe administrarse en la lactancia.

 

Reacciones secundarias y adversas: 

Se han obtenido datos de seguridad de 3,784 pacientes expuestos a vildagliptina a una dosis diaria de 50 mg (una vez al día) o 100 mg (50 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día) en estudios controlados de por lo menos 12 semanas de duración. De estos pacientes 2,264 recibieron vildagliptina como monoterapia y 1,520 pacientes recibieron vildagliptina en combinación con otro agente. 2,682 pacientes fueron tratados con vildagliptina 100 mg al día (2,027 con 50 mg dos veces al día y 655 con 100 mg una vez al día) y 1,102 pacientes fueron tratados con vildagliptina 50 mg una vez al día.

En dichos estudios, la mayoría de las reacciones adversas fueron leves y transitorias, sin requerir descontinuación del tratamiento. No se encontró correlación entre los eventos adversos y la edad, sexo, grupo étnico, duración a la exposición o la dosis diaria.

Se han reportado casos raros de angioedema en los grupos de vildagliptina en incidencia similar a los grupos control, una mayor proporción de casos fue reportada con vildagliptina cuando se administró en combinación con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). La mayoría de estos eventos fueron leves y se resolvieron sin interrumpir el tratamiento con vildagliptina.

Se han reportado raramente casos de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos los pacientes cursaron asintomáticos sin secuelas clínicas y las PFH's regresaron a lo normal después de descontinuar el tratamiento. En los estudios controlados de monoterapia y de adición hasta 24 semanas de duración la incidencia de elevación de ALAT o ASAT mayor o igual a 3 x el límite superior normal (presente en por lo menos 2 mediciones consecutivas o en la visita final de tratamiento) fue de 0.2%, 0.3% y 0.2% para vildagliptina 50 mg al día, vildagliptina 50 mg dos veces al día y todos los comparadores respectivamente. Estas elevaciones en transaminasas fueron generalmente asintomáticas, de naturaleza no progresiva y no se asociaron con colestasis o ictericia.

Las reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron GALVUS® en monoterapia y como tratamiento complementario, en los estudios con doble-ciego, para cada indicación, se muestran abajo ordenadas por clase de sistema u órgano y frecuencia absoluta. Categoría de frecuencia: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³1/100, < 1/10); poco frecuente (³ 1/1,000, < 1/100); raros (> 1/10,000, £ 1/1,000); y muy raros (£ 1/10,000). En cada grupo los eventos adversos son presentados en orden decreciente de seriedad.

Monoterapia: La incidencia total de descontinuaciones de los estudios de monoterapia debido a eventos adversos no fue mayor en pacientes tratados con vildagliptina a dosis de 50 mg una vez al día (0.2%), o vildagliptina a dosis de 50 mg dos veces al día (0.1%) que en el grupo placebo (0.6%) o los comparadores (0.5%).

En los estudios de monoterapia con controles de referencia, la hipoglucemia fue una reacción adversa ocasional en los pacientes que recibieron en monoterapia a dosis de 50 mg una vez al día (0.5%, 2 de 409), y en dosis de 50 mg dos veces al día (0.3%, 4 de 1,373) en comparación con los pacientes en los grupos placebo y con comparador activo (0.2%, 2 de 1,082). Sin reporte de eventos adversos serios o severos.

GALVUS® no demostró aumento de peso cuando se administra como monoterapia.

Tabla 2. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron dosis de 50 mg una vez al día (n = 409 o 50 mg dos veces al día n = 1,373) en monoterapia en los estudios con doble-ciego

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Mareos

Poco frecuente

Cefalea

Trastornos gastrointestinales

Poco frecuente

Estreñimiento

Enfermedades en general y condiciones del sitio de administración

Poco frecuente

Edema periférico

Los estudios clínicos a largo plazo hasta 2 años, no muestran señales adicionales de riesgos no esperados con vildagliptina en monoterapia.

Combinación con metformina: En los estudios clínicos de combinación de vildagliptina + metformina, 0.4% de los pacientes fueron descontinuados debido a eventos adversos en el grupo de vildagliptina 50 mg una vez al día + metformina y no se reportaron descontinuaciones por eventos adversos en los grupos de vildagliptina 50 mg dos veces al día + metformina o placebo más metformina.

En los estudios de tratamiento complementario con controles de referencia, la incidencia de hipoglucemia en los pacientes que recibieron vildagliptina asociada con metformina fue ocasional en el grupo de vildagliptina 50 mg una vez al día en combinación con metformina (0.9%), vildagliptina 50 mg dos veces al día en combinación con metformina (0.5%) y en el grupo placebo + metformina (0.4%). No se reportaron eventos de hipoglucemia severa en los grupos de vildagliptina.

GALVUS® no demostró aumento de peso cuando fue administrada en combinación con metformina.

Tabla 3. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron GALVUS® 50 mg una vez al día (n = 233) o 50 mg dos veces al día (n = 183) en combinación con metformina en los estudios con doble-ciego

GALVUS® en terapia combinada con metformina

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Cefalea, temblor, mareo

Los estudios clínicos a largo plazo de hasta 2 años de duración no revelaron nuevas cuestiones de seguridad ni riesgos imprevistos al añadir vildagliptina al tratamiento con metformina.

Al investigar vildagliptina en asociación con metformina para el tratamiento inicial, no se observaron nuevas cuestiones de seguridad ni riesgos imprevistos.

Combinación con sulfonilureas: En los estudios clínicos de combinación de vildagliptina 50 mg + glimepirida, la incidencia total de descontinuaciones debido a eventos adversos fue de 0.6% en el grupo de vildagliptina 50 mg + glimepirida en comparación con 0% en grupo placebo + glimepirida.

En los estudios clínicos la incidencia de hipoglicemia cuando se adicionó vildagliptina 50 mg una vez al día fue de 1.2% en comparación con 0.6% para el grupo de placebo + glimepirida. No se reportaron eventos severos de hipoglucemia en los grupos de vildagliptina.

A la dosis recomendada de 50 mg, GALVUS® no demostró aumento de peso al ser administrado en combinación con glimepirida.

Tabla 4. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron GALVUS® 50 mg una vez al día en combinación con una sulfonilurea en los estudios con doble-ciego (n = 170)

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea, temblor, mareo

Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración

Frecuentes

Astenia

Combinación con tiazolidinedionas (TZD): En estudios clínicos con la combinación de vildagliptina y una TZD, 0.7% de los pacientes fueron descontinuados por eventos adversos en el grupo de vildagliptina 50 mg una vez al día + pioglitazona, y no se reportaron descontinuaciones debido a eventos adversos en los grupos de vildagliptina 50 mg dos veces al día + pioglitazona o placebo + pioglitazona.

En los estudios clínicos no se reportaron eventos de hipoglucemia en los pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg una vez al día más pioglitazona 45 mg; la hipoglucemia fue ocasional en los pacientes que recibieron vildagliptina 50 mg dos veces al día más pioglitazona 45 mg (0.6%), y frecuente en los pacientes que recibieron placebo + pioglitazona 45 mg (1.9%). No se reportaron eventos hipoglucémicos severos en los grupos con vildagliptina.

En el estudio de adición a pioglitazona el cambio de peso corporal en comparación con placebo fue de +0.1 kg y +1.3 kg para 50 mg una vez al día y 50 mg dos veces al día respectivamente.

La incidencia de edema periférico cuando vildagliptina se adicionó a la dosis máxima de pioglitazona (45 mg una vez al día) fue de 8.2% para el grupo de 50 mg una vez al día, y de 7.0% para el grupo de 50 mg dos veces al día en comparación con 2.5% para el grupo pioglitazona. La incidencia de edema cuando vildagliptina adicionada a pioglitazona como terapia combinada inicial en pacientes sin tratamiento farmacológico previo fue menor que para monoterapia con pioglitazona (50 mg una vez al día 3.5%, 50 mg dos veces al día 6.1%, pioglitazona 30 mg 9.3%).

Tabla 5. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron GALVUS® a dosis de 50 mg una vez al día (n = 146 o 50 mg dos veces al día n = 158) en combinación con una TZD en los estudios con doble-ciego

Investigaciones

Frecuentes

Aumento de peso

Enfermedades vasculares

Frecuentes

Edema periférico

Combinación con insulina: En los estudios clínicos comparativos en los que se administró 50 mg de vildagliptina dos veces al día asociada a la insulina (con o sin metformina), la incidencia total de abandonos debido a reacciones adversas fue del 0.3% en el grupo de la vildagliptina y no se registraron retiradas en el grupo del placebo.

En ambos grupos terapéuticos se registró una incidencia similar de hipoglucemia (14.0% en el grupo de la vildagliptina y 16.4% en el del placebo). Dos pacientes del grupo de la vildagliptina y 6 del grupo del placebo refirieron episodios de hipoglucemia grave.

Al final del estudio, el efecto sobre el peso corporal medio fue neutro (hubo una diferencia de peso de + 0.6 kg en el grupo de la vildagliptina y ninguna variación de peso en el grupo del placebo).

Tabla 6. Reacciones adversas notificadas en pacientes que recibieron GALVUS® a dosis de 50 mg dos veces al día (con o sin metformina [n = 371])

Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes

Cefalea, escalofríos

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes

Náusea, enfermedad de reflujo gastroesofágico

Poco frecuentes

Diarrea, flatulencia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuentes

Disminución de glucosa en sangre

Triterapia con metformina y una SU: No se notificaron abandonos por reacciones adversas en el grupo de la vildagliptina + metformina + glimepirida; en cambio, se notificó un 0.6% de abandonos en el grupo del placebo + metformina + glimepirida.

En ambos grupos terapéuticos la hipoglucemia fue frecuente (se registró un 5.1% de casos en el grupo de la vildagliptina + metformina + glimepirida y un 1.9% de casos en el grupo del placebo + metformina + glimepirida). En el grupo de la vildagliptina se registró un episodio grave de hipoglucemia.

Al final del estudio, el efecto sobre el peso corporal medio fue neutro (hubo una diferencia de peso de +0.6 kg en el grupo de la vildagliptina y de -0.1 kg en el grupo del placebo).

Tabla 7. Reacciones adversas descritas en pacientes que recibieron 50 mg de GALVUS® dos veces al día asociado a la metformina y una SU (n = 157)

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente

Mareos, temblores

Trastornos generales y en el lugar de la administración

Frecuente

Astenia

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Frecuente

Hipoglucemia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente

Hiperhidrosis

Experiencia postcomercialización: Durante la experiencia postcomercialización, las siguientes reacciones adversas han sido reportadas:

• Casos esporádicos de hepatitis, que remitía al retirar el tratamiento (ver Precauciones generales).

• De frecuencia desconocida*: Urticaria, pancreatitis, exfoliación localizada o ampollas.

* Como estas reacciones son comunicadas de forma voluntaria por una población de tamaño incierto no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia, de modo que esta última se considera "desconocida".

 

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: Un estudio de carcinogenicidad fue realizado en ratas a dosis orales hasta 900 mg/kg (aproximadamente 200 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada). No se observó incremento en la incidencia de tumores atribuible a la vildagliptina. Un estudio de carcinogenicidad a dos años fue realizado en ratones a dosis orales hasta 1,000 mg/kg (hasta 240 veces la exposición en humanos a la dosis máxima recomendada). La incidencia de tumores mamarios fue incrementada en ratones hembra a aproximadamente 150 veces la exposición máxima a la vildagliptina anticipada en humanos; no hubo incremento a 60 veces la exposición máxima en humanos. La incidencia de hemoangiosarcoma fue incrementada en ratones machos tratados de 42 a 240 veces la exposición máxima en humanos a la vildagliptina y en ratones hembra a 150 veces la exposición máxima en humanos. No se encontró incremento significativo en la incidencia de hemoangiosarcoma a aproximadamente 16 veces la exposición máxima en humanos a la vildagliptina en machos y aproximadamente 60 veces la exposición máxima en hembras.

La vildagliptina no fue mutagénica en diversas pruebas mutagénicas incluyendo la prueba de mutación bacteriana inversa de Ames y el estudio de aberración cromosómica de linfocitos humanos. La prueba de micronúcleos de células de médula en ratas y ratones no reveló potencial clastogénico y aneugénico hasta 2,000 mg/kg o aproximadamente 400 veces la exposición máxima en humanos. Utilizando esta misma dosis, también fue negativa la microelectroforesis de células individuales de hígado de ratón in vivo (ensayo "cometa").

En un estudio de toxicología de 13 semanas en monos se observaron lesiones en la piel a dosis mayores a 5 mg/kg/día. Estas lesiones se localizaban en las extremidades (manos, pies, orejas y cola). A dosis de 5 mg/kg/día (el equivalente aproximado a la dosis de 100 mg en humanos), sólo se observaron ampollas. Éstas residieron a pesar de que se continuó el tratamiento y no se asociaron anormalidades histopatológicas. Descamación de la piel, costras y llagas en la cola con cambios histopatológicos asociados fueron observados a dosis mayores a 20 mg/kg/día (aproximadamente 3 veces mayor a la dosis de 100 mg en humanos). Lesiones necróticas de la cola se observaron a dosis mayores a 80 mg/kg/día. Es de notar que vildagliptina manifiesta una potencia farmacológica mayor en monos en comparación con humanos. Las lesiones de la piel no fueron reversibles en los monos tratados a dosis de 160 mg/kg/día durante un periodo de recuperación de 4 semanas. No se han observado lesiones en la piel en otras especies animales ni en humanos tratados con vildagliptina.

 

Interacciones medicamentosas y de otro género: 

El potencial de interacción farmacológica de vildagliptina es reducido. La vildagliptina no es un sustrato del citocromo P-450 (CYP), ni tampoco inhibe ni induce las enzimas del CYP450, de modo que es improbable que interaccione con fármacos que son sustratos, inhibidores o inductores de dichas enzimas.

Además, la vildagliptina no afecta la depuración metabólica de fármacos metabolizados por las enzimas CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 y CYP3A4/5. Se han realizado estudios de interacción farmacológica con los medicamentos comúnmente prescritos a pacientes con diabetes tipo 2 y con medicamentos cuyo margen de seguridad es estrecho. Los resultados de dichos estudios no han revelado interacciones clínicamente significativas con otros antidiabéticos orales (glibenclamida, pioglitazona, metformina), amlodipino, digoxina, ramipril, simvastatina, valsartan o warfarina, cuando estos fármacos se coadministran con vildagliptina.

 

Alteraciones de los resultados de pruebas de laboratorio:

Monitoreo de enzimas hepáticas: Se han reportado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos los pacientes se presentaron generalmente asintomáticos, sin secuelas clínicas y en las pruebas de función hepática (PFH's) regresaron a la normalidad después de descontinuar el tratamiento. Se deben realizar PFH's antes de iniciar tratamiento con GALVUS®. GALVUS® no está recomendado en pacientes con PFH's (ALAT o ASAT) mayores a 2.5 x el límite superior normal previo a iniciar el tratamiento; se deben monitorear las PFH's durante el tratamiento con GALVUS® cada 3 meses durante el primer año y después de manera periódica. Los pacientes que desarrollen aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitoreados con una segunda evaluación de las PFH's para confirmar el hallazgo, y se debe dar seguimiento regular con evaluación de las PFH's hasta que la anormalidad(es) se normalicen. Si persiste el incremento de ASAT o ALAT 3 x más del límite superior normal se recomienda suspender el tratamiento con GALVUS®. Los pacientes que desarrollen ictericia u otros signos sugestivos de disfunción hepática deben descontinuar el tratamiento con GALVUS® y contactar a su médico de forma inmediata. Una vez que las PFH's se normalicen posterior a la suspensión de tratamiento con GALVUS®, no se debe reiniciar el tratamiento con GALVUS®.

Precauciones y Advertencias: 

General:no es un sustituto de la insulina en pacientes que necesitan insulina. No se debe utilizar GALVUS® en pacientes con diabetes tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Alteración de la función hepática: No se recomienda el uso de GALVUS® en pacientes con disfunción hepática, incluyendo pacientes con enzimas hepáticas (ALAT o ASAT) > 2.5 el límite superior normal previo al inicio de tratamiento.

Monitoreo de enzimas hepáticas: Se han reportado casos raros de disfunción hepática (incluyendo hepatitis). En estos casos los pacientes se presentaron generalmente asintomáticos, sin secuelas clínicas y en las pruebas de función hepática (PFH's) regresaron a la normalidad después de descontinuar el tratamiento. Se deben realizar PFH's antes de iniciar tratamiento con GALVUS®. GALVUS® no está recomendado en pacientes con PFH's (ALAT o ASAT) > 2.5 el límite superior normal previo a iniciar el tratamiento; se deben monitorear las PFH's durante el tratamiento con GALVUS® cada 3 meses durante el primer año y después de manera periódica. Los pacientes que desarrollen aumento de los niveles de transaminasas deben ser monitoreados con una segunda evaluación de las PFH's para confirmar el hallazgo, y se debe dar seguimiento regular con evaluación de las PFH's hasta que la anormalidad(es) se normalicen. Si persiste el incremento de ASAT o ALAT 3 veces del límite superior normal se recomienda suspender el tratamiento con GALVUS®. Los pacientes que desarrollen ictericia u otros signos sugestivos de disfunción hepática deben descontinuar el tratamiento con GALVUS® y contactar a su médico de forma inmediata. Una vez que las PFH's se normalicen posterior a la suspensión del tratamiento con GALVUS®, no se debe reiniciar el tratamiento con GALVUS®.

Contenido de lactosa: Los comprimidos de GALVUS® contienen lactosa. No se recomienda la administración a pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa o absorción deficiente de glucosa o galactosa.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han efectuado estudios acerca de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Por lo tanto, los pacientes que padecen mareos deben evitar la conducción de vehículos y la utilización de máquinas.

 

Dosis y vía de administración:

Dosis: La administración del tratamiento contra la diabetes debe adaptarse a las necesidades del individuo.

La dosis recomendada de GALVUS® en monoterapia y en combinación con metformina, con TZD o con insulina (con o sin metformina) es de 50 mg o 100 mg al día.

La dosis recomendada de GALVUS® es de 100 mg al día en terapia triple con metformina y una SU.

La dosis de 50 mg una vez al día se debe administrar por la mañana. La dosis de 100 mg se debe administrar en dos tomas separadas de 50 mg cada una, por la mañana y por la noche.

En combinación con una SU la dosis recomendada es de 50 mg al día por la mañana; en esta población de pacientes la administración de vildagliptina 100 mg al día no demostró mayor efectividad que vildagliptina 50 mg al día.

Si fuera necesario un control glucémico reforzado, además de la dosis diaria recomendada máxima de 100 mg se pueden utilizar adicionalmente otros antidiabéticos, como la metformina, una SU, una TZD o de insulina.

Pacientes con alteración de la función hepática o renal: GALVUS® no se recomienda en pacientes con disfunción hepática incluyendo pacientes con una ALAT o ASAT > 2.5% x el límite superior normal previo a iniciar tratamiento.

No es preciso ajustar la dosis de GALVUS® en pacientes con alteración de la función renal leve. En los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o con nefropatía terminal sometidos a hemodiálisis la dosis recomendada de vildagliptina (GALVUS®) es de 50 mg una vez al día (ver Farmacocinética-Poblaciones especiales).

Pacientes geriátricos: En pacientes ³ 65 años y ³ 75 años tratados con GALVUS®, no se observaron diferencias de eficacia, tolerabilidad o seguridad general con respecto a pacientes más jóvenes. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada (ver Farmacocinética-Poblaciones especiales).

Pacientes pediátricos: No se han estudiado los efectos de GALVUS® en pacientes menores de 18 años; por consiguiente, no se recomienda la utilización de este medicamento en pacientes pediátricos (ver Farmacocinética-Poblaciones especiales).

Vía de administración: Oral.

puede administrarse con o sin alimentos.

Manifestaciones y manejo de la sobredosificación o ingesta accidental:  

Signos y síntomas: se administró en dosis de 25, 50, 100, 200, 400 y 600 mg una vez al día a individuos sanos (siete a catorce individuos por grupo de tratamiento) durante 10 días consecutivos. Se toleraron bien dosis de hasta 200 mg. A la dosis de 400 mg hubo tres casos de dolor muscular y casos aislados de parestesia leve y transitoria, fiebre, edema y alzas transitorias de la concentración de lipasa (el doble del máximo normal). A la dosis de 600 mg un individuo experimentó edema en pies y manos, un aumento exagerado de la concentración de creatina-fosfocinasa y aumentos concomitantes de la concentración de alanina-aminotransferasa (ASAT), proteína C-reactiva y mioglobina. Otras tres personas del mismo grupo posológico presentaron edemas en ambos pies, acompañados de parestesia en dos de ellas. Todos los síntomas y anomalías de laboratorio se resolvieron al suspender la administración del fármaco de estudio.

Tratamiento: no es dializable, pero el principal metabolito de la hidrólisis (LAY151) se puede eliminar por hemodiálisis.

Recomendaciones sobre almacenamiento

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C.

 

Información Adicional:

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. No se administre durante el embarazo ni en la lactancia.

Para mayor información comuníquese al Centro de Atención a Clientes de Novartis Farmacéutica, S.A. de C.V., Calzada de Tlalpan No. 1779 Col. San Diego Churubusco, Coyoacán, C.P. 04120, teléfono 5420-8685, en el Interior de la República 01 800 718 54 59.

NOVARTIS FARMACÉUTICA, S. A. de C. V.

Calz. de Tlalpan No. 1779

Col. San Diego Churubusco, C.P. 04120

Deleg. Coyoacán, D.F., México

Reg. Núm. 045M2007, SSA IV

CDS/BPI: 29.Abril.2011 y 24.Febrero.2012

NPI: 14.Marzo.2012

Tracking Number: 2011-PSB/GLC-0375-s y 2012-PSB/GLC-0528-s

Indicaciones y contraindicaciones aprobadas por el registro COFEPRIS, PLM y Vademecum.

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